Advancements in Brain Lymphatic System and Its Involvement in Neurological Diseases. Dipak Bari, Ushasi Das, Ganesh Shevalkar, Rakhee Kapadia, Vikas Singhai, and Chandrakantsing Pardeshi. Из книги Advanced Targeting of the Lymphatic System 2024th Edition by Namdev Dhas, Jayvadan K. Patel, Yashwant V. Pathak

Перевод под редакцией Гуричева Арсения

Начало статьи здесь

Повреждения и дисфункции глимфатической системы

В центральной нервной системе отсутствует классическая лимфатическая система. Однако это не означает, что мозг лишен лимфатического оттока. Как интерстициальная жидкость, так и цереброспинальная жидкость частично или полностью дренируются в локализованные лимфатические узлы [78]. Нейроиммунология и гомеостаз нейрональной среды мозга зависят от лимфатического дренажа ЦНС [49]. Iliff и соавт. обнаружили, что глимфатическая система представляет собой локализованную в тканях лимфатическую сеть в мозговых оболочках, окружающих ЦНС, которая способствует удалению продуктов метаболизма и иммунному надзору, путем вымывания интерстициальной жидкости из мозга в ликвор. 

Эти “отходы” затем выводятся в твёрдую мозговую оболочку для последующего дренажа в шейные лимфатические узлы [30]. Нейроваскулярные, нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания возникают вследствие дефектного механизма очистки “отходов”, зависящего от глиальных клеток ЦНС [79]. Экспрессия водных каналов AQP4 может быть связана с лимфатической дисфункцией, наблюдаемой при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера, инсульт, черепно-мозговая травма и другие повреждения мозга [80]. 

Менингеальные лимфатические сосуды (MLVs), расположенные дорсально и базально под мозгом, являются потенциальными мишенями при терапии нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний, поскольку они служат путем для транспорта иммунных клеток и макромолекул из ЦНС в шейные лимфатические узлы. Глимфатическая система преимущественно функционирует во время сна, выводя многочисленные метаболические отходы, которые накапливаются во внеклеточном пространстве во время бодрствования (Рис. 2.3).

Рис. 2.3.

Старение представляет собой значительный фактор риска для нейродегенеративных заболеваний с поздним началом, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, которые вызваны патологическим накоплением белков в ЦНС. Менингеальная и мозговая лимфатическая функция значительно нарушаются в процессе старения, что приводит к нарушению дренажа ликвора [81].

При возрастных неврологических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона, улучшение лимфатического дренажа может способствовать выведению неправильно свернутых белков, потенциально улучшая общее состояние здоровья [83]. Увеличение лимфатического оттока в мозговых оболочках, особенно у пожилых мышей, может подсказать мощный терапевтический подход для лечения различных неврологических расстройств. 

Новые методы лечения, улучшающие клиренс макромолекул из ликвора  и интерстициальной жидкости и способствующие удалению “клеточного мусора”, такого как β-амилоида и α-синуклеина, могут быть особенно полезны при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, где нарушение лимфатического дренажа является фактором прогрессирования заболевания [84].

Многие неврологические состояния, такие как отёк мозга, инсульт и эпилепсия, связаны с нарушениями обмена жидкостей [85, 86]. Нарушение дренажа ликвора также может быть результатом дальнейших лимфатических изменений, таких как дисфункция клапанов или лимфатический «зипперинг». Недавние исследования выявили переход от “button”-контактов к “zipper”-контактам под влиянием VEGF-A, что ограничивает распространение вирусных частиц в организме [87].

Глимфатическая система играет основополагающую роль в патогенезе ишемического инсульта: начальная стадия характеризуется развитием церебрального отека, тогда как на поздних этапах происходит накопление нейротоксичных метаболитов и когнитивный дефицит. Модификация интрамурального периартериального дренажного пути демонстрирует двунаправленные эффекты: улучшение менингеального лимфатического дренажа уменьшает отек, но может потенцировать воспалительное повреждение [88].

Поддержание гомеостаза глимфатической системы имеет критически важное значение для профилактики неврологических осложнений. Современные исследования подтверждают, что качественный сон и регулярная физическая активность оптимизируют процессы церебрального очищения. Открытие глимфатической системы создает новые возможности для диагностики и прогноза течения заболеваний, ассоциированных с нейротоксичностью [89].

Перспективным направлением является разработка прицельных методов доставки фармакологических препаратов и генной терапии, учитывающих уникальные функциональные характеристики лимфатических дренажных путей и их роль в динамическом взаимодействии между паренхимой мозга и циркуляцией внеклеточных жидкостей.

Лимфатическая система при неврологических расстройствах

Нейродегенеративные заболевания

Хроническое нейровоспаление и избыточная продукция цитокинов ассоциированы с нейродегенеративными заболеваниями ЦНС, включая возрастную макулярную дегенерацию, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, и таупатии [90].

Болезнь Альцгеймера представляет собой наиболее значительную категорию деменции, являясь нейродегенеративным и психологическим расстройством. Основными патологическими маркерами болезни Альцгеймера выступают образование и накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка, которые вызывают персистирующее воспаление и нейродегенерацию [91]. Исследования Da Mesquita и соавт. продемонстрировали, что менингеальная лимфатическая дисфункция является способствующим фактором прогрессирования болезни Альцгеймера и ассоциирована с отложением β-амилоида [22].

Болезнь Паркинсона, подобно болезни Альцгеймера, относится к протеинопатиям. Её характерной особенностью является накопление патологически свернутого α-синуклеина. Согласно исследованиям Lashuel и соавт., данный белок функционирует как внутриклеточный компонент, локализованный в пресинаптических терминалях. Ген α-синуклеина относится к наиболее часто мутирующим патогенным генам при семейных формах болезни Паркинсона. Конечная дегенерация дофаминергических нейронов, преимущественно в черной субстанции мозга, а также в других областях мозга, обусловлена агрегацией неправильно свёрнутого белка α-синуклеина в тельцах Леви [92].

Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой тяжёлое неврологическое расстройство, характеризующееся повреждением двигательных нейронов головного и спинного мозга. Потеря двигательных нейронов приводит к респираторным нарушениям, что обычно вызывает летальный исход в течение 2-5 лет после постановки диагноза [94]. Важной патогенетической особенностью БАС является нейровоспаление. Кроме того, в ЦНС пациентов с БАС в зонах повреждения двигательных нейронов обнаружена инфильтрация иммунных клеток, включая макрофаги и Т-клетки. Клинические исследования показывают, что периферическое воспаление, включающее наличие аномальных Т-клеток, хемокинов, цитокинов и других воспалительных маркеров, связано с БАС [95].

Болезнь Хантингтона — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу [96]. Оно характеризуется когнитивными нарушениями, поведенческими расстройствами и аномальной моторной функцией. Патология обусловлена экспансией Цистеин — Аденин — Гуанин тринуклеотидных повторов в экзоне гена, расположенного на 4-й хромосоме человека. Аномальный белок хантингтин инициирует каскад патологических процессов, включающих синаптическую дисфункцию, нарушение аксонального транспорта и митохондриальную дисфункцию, что в конечном итоге приводит к нейрональной дисфункции и гибели нейронов [97].

Нейрососудистые заболевания

Нейрососудистые патологии, вызывающие инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, инвалидизацию и смерть, включают церебральные аневризмы, артерио-венозные мальформации, поражения сонных артерий, включая атеросклероз. Эти состояния оказывают существенное негативное влияние на здоровье населения и экономическое благополучие [98]. Гемато-энцефалический барьер, являющийся компонентом нейрососудистой системы, защищает целостность нейрососудистой системы, обеспечивая постоянную коммуникацию между нейронами и не-нейрональными клетками, такими как эндотелиальные клетки, перициты, глиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов [99].

ЦНС была оценена как «иммунологически привилегированный орган» благодаря способности иммунных клеток, цитокинов, антигенов и антител ЦНС-происхождения дренироваться из паренхимы мозга в глубокие шейные лимфатические узлы вдоль периваскулярных пространств и менингеальных сосудов. Многочисленные доказательства получены из исследований опухолей мозга и нейродегенеративных заболеваний, изменения глимфатической и менингеальной лимфатической функции являются важными факторами нейровоспаления [100].

Нейрососудистая единица предоставила возможность для значительных дискуссий, сосредоточенных на мозге и его сосудистой сети, как в здоровом состоянии, так и при патологии, что обусловило необходимость рассмотрения нейродегенеративных и цереброваскулярных состояний в рамках единого механистического подхода. Двумя основными причинами инвалидизации взрослых являются нейрососудистые заболевания и инсульт. Эти цереброваскулярные нарушения включают ишемический инсульт, вызванный сужением артерий, и геморрагический инсульт, как результат разрыва церебральных аневризм, спровоцированных слабостью артериальной стенки.

Дополнительно, субарахноидальное кровоизлияние, вызванное разрывом церебральной аневризмы, может сопровождаться такими осложнениями, как кровотечение, гидроцефалия и отсроченная церебральная ишемия, связанная с микротромбозом. При нейрососудистых нарушениях и некоторых типах инсультов после острых черепно-мозговых травм церебральные лимфатические дренажные пути могут быть нарушены. Более того, нарушение работы лимфатической системы мозга может привести к дополнительным осложнениям, и ухудшить прогноз для пациентов, перенесших инсульт [101]. VEGF-C (фактор роста эндотелия сосудов-C) является ключевым регулятором лимфангиогенеза, что существенно для поддержания гомеостаза центральной нервной системы [102].

Нейровоспалительные заболевания

Нейровоспаление представляет собой воспалительный ответ в головном или спинном мозге. Данный воспалительный процесс опосредуется синтезом цитокинов, хемокинов, активных форм кислорода и вторичных мессенджеров. Эндотелиальные клетки, периферически производные иммунные клетки и резидентные глиальные клетки ЦНС (микроглия и астроциты) вносят вклад в продукцию этих медиаторов. Эти нейровоспалительные реакции оказывают иммунологические, физиологические, биохимические и психологические эффекты. Более того, степень нейровоспаления определяется контекстом, продолжительностью и прогрессированием первоначальной стимуляции или повреждения [103].

Адаптивная иммунная система влияет на нейровоспаление, поскольку Т-клетки инициируют иммунные ответы через антиген-презентирующие клетки, в отличие от нормальных клеток паренхимы мозга, которые не могут захватывать антиген, покидать ЦНС и инициировать иммунные ответы.

Рассеянный склероз является хроническим нейровоспалительным заболеванием, вызывающим неврологические, когнитивные и физические нарушения. Патогенез является многофакторным, включая генетические факторы и факторы окружающей среды, такие как дефицит витаминов, контакт с патогенами и курение. Интерлейкины (ILs), группа цитокинов, играют критическую роль в запуске и модуляции иммунных ответов, приводя к нейротоксичности и нейрональной дегенерации [104].

Аутоиммунный энцефалит — состояние, вызывающее воспаление и повреждение ткани мозга, что приводит к неврологическим симптомам. Ауто-антитела повреждают здоровые клетки мозга и приводят к нарушениям его функционирования. В последнее время были обнаружены новые ауто-антитела, что улучшило диагностику и лечение аутоиммунного энцефалита. Среди симптомов отмечаются амнезия, судороги, изменения личности, вегетативная дисфункция и нарушения двигательной функции. Ранняя диагностика является условием успешного лечения [105, 106].

Черепно-мозговая травма

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) может быть вызвана различными физическими воздействиями, такими как удары по голове, полученные во время занятий любительскими или профессиональными контактными видами спорта, травмы головы и шеи при падениях, автомобильных авариях или бытовом насилии, а также ударными волнами от взрывов, полученными военнослужащими. Фаза вторичного повреждения включает различные частично перекрывающиеся патофизиологические процессы, включая метаболические, аксональные, сосудистые и воспалительные изменения, в зависимости от типа и тяжести первоначальной ЧМТ. 

Черепно-мозговая травма представляет собой сложную медицинскую проблему. Процесс повреждения после удара по голове состоит из двух основных фаз: первичной фазы и вторичной фазы [109]. Первичное повреждение является непосредственным и прямым результатом физических сил, включая деформацию аксонов и кровеносных сосудов, а также повреждение клеточных мембран. Вторичное повреждение представляет собой попытку организма контролировать и корректировать эти эффекты, а также восстановить структурную и функциональную целостность [110].

Исследование Bolte и соавт. выявило снижение функции менингеального лимфатического дренажа после ЧМТ и сохраняющуюся дисфункцию в течение 1 месяца после травмы. Исследование также показало, что лимфангиогенез возвращается к характеристикам, предшествующим травме, в течение месяца, что потенциально объясняет восстановление надлежащего дренажа. Исследование также выявило причинно-следственную связь между ЧМТ и усугублением когнитивной дисфункции [111].

Опухоли головного мозга

Пациенты с опухолями головного мозга продолжают сталкиваться с неблагоприятным прогнозом и трудностями в лечении, причем данная патология является десятой по частоте причиной смерти среди всех онкологических пациентов в мире. Гемато-энцефалический барьер, который препятствует проникновению лекарственных средств в мозг, и трудности хирургического удаления опухолей из-за их расположения в ЦНС без ухудшения качества жизни выживших пациентов являются одними из факторов, делающих терапию опухолей головного мозга неэффективной [112]. 

Необходимы дополнительные исследования для понимания иммунных механизмов при опухолях мозга, поскольку ответ на иммунотерапию относительно ограничен, а выживаемость остается низкой. Отток внутриопухолевой жидкости, макромолекул (антигенов), метастазирование и иммунологические процессы зависят от опухоле-ассоциированных лимфатических структур [114]. Лимфатическая дренажная система может предложить путь или стратегию для доставки лекарственных средств, нацеленных на глиомы и другие неврологические расстройства.

Одним из наиболее точных и значимых предикторов выживаемости пациентов является метастазирование опухолевых клеток из первоначальной опухоли в ЦНС в другие органы. Несмотря на полную резекцию первоначальной опухоли, пациенты с меланомой, метастазировавшей в лимфатические узлы, чаще испытывают рецидив заболевания. Лимфатические сосуды могут обеспечивать благоприятную среду для роста опухоли [115, 116].

Недавние исследования показывают, что менингеальные лимфатические сосуды регулируют дренаж и иммунный ответ опухолей головного мозга, способствуя транспорту антигенов, дендритных клеток и Т-клеток в глубокие шейные лимфатические узлы. Воздействие на фактор роста эндотелия может увеличить лимфангиогенез в мозговых оболочках, способствуя миграции CD8+ Т-клеток в место опухоли и повышая выживаемость в исследовательской модели глиобластомы у мышей. Комбинация такого лечения с иммунотерапией может эффективно снижать рост опухоли и усиливать иммунный ответ против опухолей головного мозга.

ВИЧ-ассоциированные расстройства

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — это вирус, поражающий более 40 миллионов человек во всем мире, остающийся серьезной проблемой здравоохранения. Наиболее известный своими разрушительными эффектами на иммунную систему, он также может вызывать несколько неврологических заболеваний, известных как ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство [118]. Согласно критериям Фраскати, существует три подтипа ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства [119]:

1. Асимптомное нейрокогнитивное нарушение (ANI) — нарушение двух или более когнитивных функций без функционального ухудшения
2. Лёгкое нейрокогнитивное расстройство (MND) — сочетание незначительной дисфункции с когнитивным ухудшением  
3. ВИЧ-ассоциированная деменция (HAD) — расстройство характеризующееся тяжёлыми когнитивными и функциональными нарушениями.

Нейрокогнитивные нарушения у ВИЧ-инфицированных людей могут быть вызваны эмоциональными и поведенческими проблемами, такими как тревожность, нарушения сна, мания, депрессия и психозы, которые возникают вследствие ко-инфекций, цереброваскулярных заболеваний, недостаточности питания, злоупотребления психоактивными веществами и лекарственно-ассоциированные расстройства. 

ВИЧ проникает в мозг через механизм «Троянского коня», включающий мигрирующие моноциты и лимфоциты, которые пересекают гемато-энцефалический барьер. Эти моноциты могут становиться периваскулярными макрофагами, реплицируя ВИЧ и экспрессируя нейротоксические молекулы. Активированные астроциты могут увеличивать проницаемость ГЭБ, приводя к повышенному нейрональному повреждению и клиническим неврологическим и когнитивным заболеваниям [Letendre S. Central nervous system complications in HIV disease: HIV-associated neurocog- nitive disorder. Top Antivir Med. 2011;19(4):137–42].

Основные когнитивные проблемы, с которыми сталкиваются люди с лёгкими когнитивными нарушениями, включают изменения рабочей памяти и внимания, скорости обработки информации, трудности с вербальной скоростью и исполнительными функциями, включая планирование, организацию и решение проблем. Слабость в ногах, тремор и неустойчивая походка являются примерами моторных симптомов, которые встречаются менее часто.

Однако ВИЧ-ассоциированная деменция часто характеризуется развивающейся подкорковой деменцией со значительной потерей памяти и снижением исполнительных функций. Афазия, агнозия и апраксия — другие симптомы более глубоких стадий, типичные для корковых деменций, таких как болезнь Альцгеймера.

В дополнение к эмоциональным и поведенческим проблемам, таким как депрессия, тревога, нарушения сна, мания и психозы, опосредованное ВИЧ повреждение мозга может также вызывать другие нейро-поведенческие проблемы. ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные проблемы представляют две проблемы в дифференциальной диагностике: прежде чем приписывать неврологическое нарушения самому ВИЧ, важно: 1 — исключить любые заболевания, которые могут вызывать нейрокогнитивные нарушения, независимо от их связи с ВИЧ;

2 — оценить степень, в которой специфические сопутствующие заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, могут способствовать развитию нарушений.

Заключение

Почти все нейродегенеративные расстройства характеризуются избыточным накоплением продуктов метаболизма клеток, среди которых неправильно свернутые белки являются наиболее трудными для утилизации мозгом. Лимфатическая система мозга, также называемая глимфатической (глиально-лимфатической) системой из-за зависимости от глиальных клеток. Физиологически она является аналогом обычной лимфатической системы и помогает в поддержании иммунного надзора.

Данная глава представляет собой современный обзор всех аспектов, связанных с глимфатической системой, включая глимфатический путь и компоненты глимфатической системы. Кроме того, в главе обсуждаются нарушения в глимфатических системах и возможные мишени для лечения основных неврологических расстройств, таких как нейрососудистые и нейровоспалительныые заболевания, черепно-мозговая травма, опухоли мозга и ВИЧ-ассоциированные неврологические расстройства.

Мозг, как и другие органы, использует как локальные, так и глобальные механизмы очистки интерстициальных “отходов”, что может предложить идеи в патофизиологии и профилактике нейродегенеративных и других подобных заболеваний центральной нервной системы.

Advancements in Brain Lymphatic System and Its Involvement in Neurological Diseases. Dipak Bari, Ushasi Das, Ganesh Shevalkar, Rakhee Kapadia, Vikas Singhai, and Chandrakantsing Pardeshi. Из книги Advanced Targeting of the Lymphatic System 2024th Edition by Namdev Dhas, Jayvadan K. Patel, Yashwant V. Pathak

Перевод под редакцией Гуричева Арсения

Начало статьи здесь

Advancements in Brain Lymphatic System and Its Involvement in Neurological Diseases. Dipak Bari, Ushasi Das, Ganesh Shevalkar, Rakhee Kapadia, Vikas Singhai, and Chandrakantsing Pardeshi. Из книги Advanced Targeting of the Lymphatic System 2024th Edition by Namdev Dhas, Jayvadan K. Patel, Yashwant V. Pathak

Перевод под редакцией Гуричева Арсения

Совсем недавно было обнаружено, что у позвоночных, включая человека, существует разветвленная лимфатическая система головного мозга, которая поддерживает баланс тканевой жидкости и растворённых в ней веществ, гомеостаз, метаболизм и иммунитет.

Лимфатическая система головного мозга также называется — глимфатической (глиально-лимфатической) системой из-за зависимости лимфатического транспорта от глиальных клеток. Физиологически она аналогична обычной лимфатической системе, и помогает поддерживать иммунный надзор. Примечательно, что эта система работает наиболее эффективно, когда мозг находится в фазе глубокого сна.

На глимфатический клиренс могут влиять различные факторы, включая депривацию сна, генетические нарушения, старение и даже положение тела. Нарушения в работе глимфатической системы могут повлиять на нормальное функционирование мозга, и быть вовлечены в патогенез различных неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и инсульт. 

В данной главе рассматриваются аспекты, связанные с глимфатической системой, включая глимфатический путь, его компоненты, и физиологические функции. Особое внимание уделено нарушениям и дисфункциям в глимфатической системе доставки лекарственных средств, а также возможным мишеням в лимфатической системе для лечения основных неврологических расстройств, таких как нейро-сосудистые и нейро-воспалительные заболевания, травмы головного мозга, опухоли головного мозга и ВИЧ-ассоциированные неврологические расстройства.

Введение

Центральная нервная система обладает различными сетями лимфатического дренажа, включая недавно выделенную систему в головном мозге позвоночных, известную как “глимфатический путь”. Термин «глимфатический путь» был предложен датским нейробиологом Maiken Nedergaard (Прим. ред.: Maiken Nedergaard — датский нейробиолог, профессор кафедры неврологии Рочестерского университета, и биологии глиальных клеток Центра нейро-медицины Копенгагенского университета) в связи с вовлеченностью глиальных клеток — астроцитов, олигодендроцитов и микроглии, в процесс удаления продуктов метаболизма и токсинов, а также в обеспечении питательными веществами и модуляции иммунного ответа, аналогично периферической лимфатической системе [1, 2]. 

Глимфатическая система играет ключевую роль в регуляции водно-солевого баланса тканей, очистке от токсинов и продуктов метаболизма, поддержании гомеостаза и иммунитета [3, 4].

В первую очередь, она помогает дренировать интерстициальную жидкость из паренхиматозных клеток головного мозга в близлежащие лимфатические узлы, и активно участвует в работе иммунной системы. Система взаимодействует с различными компонентами, включая паренхиму головного мозга, внеклеточное пространство, периваскулярные пространства, субарахноидальное пространство, периневральное пространство, шейные лимфатические узлы и менингеальные лимфатические сосуды [5].

Постоянный обмен жидкостью между ликвором и интерстициальной жидкостью происходит среди четырёх содержащих жидкость полостей головного мозга. С помощью глиальных клеток (астроцитов, олигодендроцитов и микроглии) ЦСЖ, соединяясь с интерстициальной жидкостью, поступает и выводится через каналы аквапорина-4 (AQP4), как показано на Рис. 2.1 [6].

Рисунок 2.1.

Поскольку настоящие лимфатические сосуды отсутствуют в паренхиме центральной нервной системы, дренаж ликвора из головного мозга происходит через артерии (Прим.ред.: дренаж ликвора из головного мозга происходит через венозные синусы в вены шеи), и в конечном итоге, достигает шейных лимфатических узлов [7].

Интересно, что что глимфатическая система проявляет максимальную активность в фазе покоя, то есть во время сна, по сравнению с состоянием бодрствования, и помогает удалять накопленные «нейро-отходы», образующиеся в процессе нейронного метаболизма [8]. В фазе бодрствования концентрация лактата высока, тогда как во время сна его уровень снижается. Эти колебания концентрации лактата в головном мозге в конечном итоге влияют на лимфатический дренаж, осуществляемый глимфатической системой [9].

На работу глимфатической системы влияют различные физиологические и регуляторные факторы, включая возраст, генетические факторы, положение тела, экспрессия и локализация аквапорина-4, цикл сна и бодрствования, сердечная пульсация и многие патологические состояния [5].

Наблюдения показали, что любые нарушения в этой, зависимой от глиальных клеток, дренажной системе могут привести к развитию и разному течению нейро-сосудистых, нейро-дегенеративных и нейро-воспалительных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, инсульт, черепно-мозговую травму, паркинсонизм и рассеянный склероз. Это связано с нарушениями в поддержании гомеостаза, и накоплением нейро-токсичных растворимых веществ [10, 11].

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее неврологическое расстройство, которое влияет на память, и другие психические функции, включая трудности с речью и импульсивное поведение. Дегенерация клеток головного мозга и нарушение локализации каналов аквапорина-4 (AQP4) ответственны за накопление таких белков, как β-амилоид, α-синуклеин и тау-белок, которые в норме дренируются через интерстициальные, и периваскулярные пространства с потоком ликвора [12]. 

Наблюдения и исследования показывают, что сон имеет прямую корреляцию с болезнью Альцгеймера. Достаточный сон улучшает общее самочувствие, настроение и функцию мозга. С другой стороны, недостаток сна приводит к накоплению нейротоксинов, таких как β-амилоид и тау-белок, из-за нефункционирующего глимфатического пути при отсутствии сна [13].

Эффективность адаптивного иммунного ответа зависит от сложного взаимодействия между антиген-презентирующими клетками (APC — Antigen-presenting cells) и лимфоцитами. Центральная нервная система имеет специализированные клетки, а именно макрофаги и дендритные клетки, которые экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II классов в отсутствие активирующих сигналов.

В тканях вне ЦНС активированные антиген-презентирующие клетки мигрируют в региональные лимфатические узлы, являющиеся мишенью для В-клеток, антител, клеток костного мозга и плазматических клеток [14]. Факторы, связанные с развитием лимфедемы, включают сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-C, VEGF-C/VEGFR-3), FOXC2, коллаген, ccbe1, GATA2 и коннексин gamma-2 [15].

Исследования показывают, что накопление β-амилоида вне клеток может активировать иммунный ответ путем связывания с рецепторами распознавания образов, что приводит к выработке воспалительных молекул, способствующих развитию болезни Альцгеймера.

Эта активация может уменьшить накопление белков β-амилоида и тау-белок [16, 17]. Было обнаружено, что введение иммунотерапии при болезни Альцгеймера индуцирует образование иммунных комплексов во внутреннем слое мозговых артерий. Этот процесс препятствует эффективному удалению растворимого β-амилоида, тем самым усугубляя церебральную амилоидную ангиопатию [18].

Рассеянный склероз

Центральная нервная система и периферическая иммунная система имеют значительную взаимосвязь, потенциально влияя на аутоиммунные реакции. Менингеальные лимфатические сосуды играют решающую роль в регуляции воспалительных процессов и иммунного надзора. Абляция менингеальных лимфатических сосудов может смягчать патологические эффекты и уменьшать воспалительную реакцию T-клеток, реагирующих на мозг, у людей с рассеянным склерозом [22].

Менингеальные лимфатические сосуды были связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, опухоли головного мозга, черепно-мозговая травма, рассеянный склероз и инсульт [23, 24].

Паркинсонизм

Аналогичные нарушения наблюдаются при болезни Паркинсона, где происходит увеличение концентрации α-синуклеина из-за нефункционирующего глимфатического пути, в частности во время бодрствования. Нарушенный глимфатический путь напрямую коррелирует с болью при болезни Паркинсона.

Другие заболевания

К другим состояниям, напрямую связанным с нарушением глимфатической функции, относятся расстройства сна, течение травм и изолированное расстройство поведения в фазе быстрого сна, что особенно явно проявляется на прогрессирующих стадиях рассеянного склероза.

Лимфатическая дисфункция является распространенной причиной вторичной лимфедемы, которая может быть связана с инфекциями, онкологическими заболеваниями и побочными эффектами лечения. Терапевтические воздействия, нацеленные на лимфатическую систему, могли бы способствовать восстановлению ЦНС после повреждения, но инвазивные процедуры могут нарушать лимфатический баланс мозга и препятствовать точной оценке жидкостного потока.

Препараты, специфически нацеленные на лимфатическую дренажную систему мозга, обладают значительным потенциалом для разработки инновационных терапевтических подходов в области нейродегенеративных заболеваний и различных других неврологических расстройств.

Гемато-энцефалический барьер контролирует перемещение макромолекул из центральной нервной системы в другие области организма (Прим.ред.: гемато-энцефалический барьер контролирует перемещение макромолекул в центральную нервную систему). Пути лимфатического дренажа мозга открывают возможности для внутричерепной доставки лекарственных средств и генной терапии, обеспечивая оптимальные концентрации препаратов в мозге, и снижая периферические побочные эффекты, связанные с применяемыми препаратами [26].

Использование новых маркеров (индикаторов) и неинвазивных методик широко применяется в научных исследованиях, касающихся путей лимфатического дренажа мозга и различных неврологических заболеваний. In vivo двухфотонная визуализация используется для изучения этих каналов с использованием флуоресцентных маркеров, на которые влияют такие факторы, как размер, молекулярная масса, гидрофильные свойства, а также липофильность и терапевтическая эффективность [27]. 

Природные растворенные вещества, такие как β-амилоид, могут служить маркерами для визуализации путей, по которым они задерживаются и выводятся [29]. Спектроскопия одиночных молекул — это методика, используемая для точного измерения сил взаимодействия на уровне отдельных молекул. Она применяется в исследовании динамики ликвора, а также в сверхбыстрой магнитно-резонансной энцефалографии, которая позволяет визуализировать динамику жидкостей мозга.

Последние разработки в области биомаркеров обнаружили новые маркеры для клинических исследований с целью отслеживания изменений в лимфатической системе мозга, что помогло нам понять регуляторные процессы лимфатической дренажной системы мозга [31].

Глимфатический путь — «мусоропровод» мозга

Лимфатическая система в целом представляет собой сеть капилляров, ответственных за дренаж лимфы, содержащей отходы обмена веществ. Этот лимфатический дренаж жизненно важен для поддержания общего баланса воды и растворенных веществ в тканях, регуляции гомеостаза, метаболизма и иммунитета.

В отличие от других периферических тканей и органов, паренхима головного мозга не имеет обычных лимфатических сосудов, несмотря на высокую скорость метаболизма. С другой стороны, ЦНС обладает системой лимфатического дренажа [33]. Была предложена концепция системы непостоянного лимфатического дренажа в головном мозге позвоночных, поддерживаемая как физиологическими, так и иммунологическими регуляторами. 

Эти данные предполагают потенциальную связь между различными областями, включая паренхиму головного мозга, межклеточные, периваскулярные, периневральные пространства, субарахноидальное пространство, менингеальные лимфатические сосуды и шейные лимфатические узлы.

Эти пути лимфатического дренажа мозга исследовались с использованием различных индикаторных красителей, таких как “Индийские чернила” (Indian ink) [34] и “Синий Эванса” (Evans blue, Azoranum coeruleum, Azovan blue), радиоактивных белков [35], и флуоресцентных маркеров с различными молекулярными структурами [36].

В 2008 году, на основе данных, полученных исследованиями с использованием флуоресцентных маркеров и конфокальной визуализации, Carare с соавторами заявили, что базальные мембраны церебральных артерий составляют периваскулярные каналы дренажа лимфы из паренхимы головного мозга. 

В 2012 году Iliff и соавт. сделали существенное открытие обширной сети периваскулярных путей, охватывающих артериолы, капилляры и венулы. Было обнаружено, что эти пути выстланы сосудистыми ножками астроцитов, а их существование было показано с помощью двухфотонной визуализации [30]. Глиально-лимфатическая, также известная как глимфатическая система, была описана Maiken Nedergaard. Эта система объединяет циркуляцию ликвора с обменом интерстициальной жидкости в ткани головного мозга через вовлечение астроцитов, экспрессирующих водные каналы аквапорина-4 (AQP4).

В 2015 году Louveau и соавт., а также Aspelund и соавт. подтвердили существование менингеальных лимфатических сосудов в головном мозге мышей, которые характеризовались наличием типичных лимфатических эндотелиальных клеток [37, 38]. Аналогичные результаты были получены Bower и соавт. и van Lessen и соавт. на рыбках-данио [39].

Эти новые данные демонстрируют, что мозг использует свою собственную систему лимфатического дренажа для улучшения обмена интерстициальной жидкости и ликвора, удаления продуктов метаболизма, а также транспорта жидкости, крупных молекул и иммунных клеток из головного мозга в глубокие шейные лимфатические узлы [41].

Были опубликованы многочисленные обзорные работы, посвященные анатомическим и функциональным аспектам уникальной системы лимфатического дренажа головного мозга позвоночных. Weller и соавт. исследовали пути лимфатического дренажа у крыс и других животных с использованием анатомических характеристик и тестирования маркеров, сравнивая их с человеческим мозгом. На основе последних исследований с использованием клеточных, молекулярных и нейровизуализационных методик были опубликованы обширные обзоры, подчеркивающие тесную связь между ликвором и интерстициальной жидкостью через каналы лимфатического дренажа мозга. 

Jessen и соавт. в своём исследовании представили обзор анатомических компонентов, структуры, регуляции и функций глимфатической системы мозга. В то время как Bakker и соавт. проанализировали противоречивые данные о циркуляции ликвора и интерстициальной жидкости, в частности направление потока и движущие механизмы для обоих путей [43].

Engelhardt и соавт. идентифицировали сосудистые, глиальные и лимфатические иммунологические ворота ЦНС, подчеркнув их анатомическое строение и функции [44]. Работа Louveau и соавт. пролила свет на иммунологию мозга, — авторы показали, что лимфатическая система ЦНС требует пересмотра понимания иммунной привилегии мозга в этиологии и патологии различных неврологических расстройств.

Признавая значимость церебральных лимфатических дренажных каналов для иммунологии и патофизиологии, целесообразно исследовать появление новых терапевтических подходов, направленных на ключевые компоненты (клетки, области и белковые транспортеры) этих сетей [45].

Воздействие на транскрипционные факторы, ферменты, цитокины и нейроэндокринные переменные представляет собой потенциальные мишени для восстановления или улучшения нарушенного лимфатического дренажа в головном мозге. Эти терапевтические стратегии могут предотвращать или лечить такие заболевания, как возрастная церебральная амилоидная ангиопатия, нейродегенеративные заболевания, цереброваскулярные заболевания и связанные с ними осложнения. 

Кроме того, учитывая важную роль лимфатического транспорта в иммунитете и иммунотерапии, усиление лимфатической системы мозга может повысить терапевтический потенциал иммунотерапии при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, нейровоспаление и злокачественные образования мозга [46].

В частности, целевая генная терапия и доставка лекарственных средств в ткань мозга могут получить преимущество за счет фокусирования на уникальных физиологических функциях лимфатических дренажных каналов в динамическом взаимодействии между паренхимой мозга и потоком внеклеточных жидкостей. Таким образом, основное внимание в данном исследовании будет уделено терапевтическому потенциалу трансляционных исследовательских мишеней в системе лимфатического дренажа мозга и их регуляторов.

Ключевые компоненты лимфатической системы мозга

Внеклеточные жидкости мозга включают кровь, ликвор и интерстициальную жидкость. Большая часть ликвора продуцируется эпителиальными клетками сосудистого сплетения желудочков мозга, при этом около 10% происходит из интерстициальной жидкости. Интерстициальная жидкость в основном образуется из жидкостей и метаболитов, секретируемых тканями и капиллярами, и в меньшей степени — из рециркулирующего ликвора. Субарахноидальное пространство между паутинной и мягкой мозговой оболочками служит резервуаром для ликвора. Интерстициальная жидкость из паренхимы находится во внеклеточном пространстве мозга. Циркуляция ликвора и его обмен с интерстициальной жидкостью зависят от лимфатической дренажной системы мозга [47].

Как показано на рис. 2.2, лимфатическая дренажная система мозга состоит из нескольких компонентов, включая периваскулярные пути, проходящие вдоль базальных мембран церебральных сосудов, пераваскулярную сеть, называемую глимфатической системой, шейные лимфатические дренажные пути, и связанные с синусами менингеальные лимфатические сосуды, ответственные за дренаж ликвора [48]. 

Рис. 2.2. 

Кроме того, путь через внеклеточное пространство облегчает диффузию интерстициальной жидкости, жидкости, формирующейся при отёке ткани, ионный обмен и молекулярную коммуникацию между клетками. Стоит отметить, что проводящие пути белого вещества также могут способствовать объёмному потоку интерстициальной жидкости. Дополнительно, обонятельное периневральное пространство потенциально может служить путём для метаболизма ксенобиотиков через активность транспортеров, таких как P-гликопротеины, переносчики органических анионов, и ферменты метаболизма ксенобиотиков [50].

Периваскулярные дренажные пути

Периваскулярные дренажные пути обеспечивают транспорт интерстициальной жидкости и растворимых веществ из мозга, используя интрамуральное периартериальное пространство, расположенное в слое гладкомышечных клеток сосудов, в качестве канала для объёмного потока. Путь, описанный группой Carare-Weller, основан на исследованиях с использованием флуоресцентных маркеров различных размеров на мышиной модели. 

В этой системе интерстициальная жидкость следует по пути, который начинается в капиллярах и основных артериальных ветвях, проходя вдоль базальной мембраны. Впоследствии она продвигается к лептоменингеальным артериям на поверхности мозга и в конечном итоге попадает в шейные лимфатические сосуды, расположенные в основании черепа. Примечательно, что только часть растворенных веществ, именно около 10-15%, дренируемых через этот сосудистый путь, возвращается в ликвор субарахноидального пространства. 

Этот обратный путь происходит через специализированные структуры, известные как церебральные менингеальные устьица, расположенные в мягкой мозговой оболочке. Интересно, что периваскулярный дренаж интерстициальной жидкости и метаболических отходов происходит в направлении, противоположном току артериальной крови. Этот встречный поток может быть обусловлен импульсом, создаваемым пульсацией сосудов, а не простой диффузией.

Базальные мембраны играют ключевую роль в интрамуральном периваскулярном дренажном пути мозга. Этот путь состоит из ламинарных матриксов, расположенных в промежуточных слоях гладкомышечных сосудистых клеток. Основная функция пути через базальные мембраны — удаление интерстициальной жидкости и продуктов метаболизма из мозга вдоль средней оболочки церебральных артерий.

Тем не менее, ограниченная ширина интрамурального периваскулярного пространства, обычно составляющая от 100 до 150 нанометров, предотвращает доступ иммунных клеток из паренхимы мозга к лимфатическим узлам через этот путь. Молекулярный состав базальных мембран, преимущественно, включает коллаген IV типа, ламинин, фибронектин и гепарансульфат протеогликаны. Эти компоненты выполняют свои функции под влиянием различных факторов, а именно: старения, аполипопротеина E (ApoE), питания с высоким содержанием жиров, атеросклероза, и отложения β-амилоида при болезни Альцгеймера.

Глимфатическая система

Глимфатическая система (Glymphatic System) представляет собой сложную сеть в головном мозге, включающую глиально-зависимые механизмы и пути циркуляции ликвора, которые способствуют эффективному удалению интерстициальных продуктов метаболизма [30]. Эта система функционирует через ряд периваскулярных пространств, окружающих кровеносные сосуды, такие как артериолы, капилляры и венулы, облегчая транспорт продуктов метаболизма. 

Ликвор из пространств Вирхова (Вирхова-Робина) направляется в периартериальные пространства через транспаренхимальный путь обмена ликвора/интерстициальной жидкости во внеклеточные пространства. В конечном итоге он выходит в паравенозные пространства, которые ведут к субарахноидальным компартментам. Поток ликвора и интерстициальной жидкости поддерживается астроцитарными водными каналами AQP4 и различными пульсациям, такими как сердечные, и дыхательные [51].

Пространства Вирхова, изначально рассматриваемые как периваскулярная дренажная система, теперь признаются отправной точкой глимфатической системы. Из пространства Вирхова ликвор поступает в периартериальные пространства, окружающие артериолы, которые проникают в ткань мозга. Точные границы пространств Вирхова всё ещё являются предметом дискуссий, но их увеличение наблюдалось при определенных состояниях, включая сосудистые поражения, деменцию и рассеянный склероз [52].

Периваскулярные пространства, — отдельный путь, окружающий кровеносные сосуды, проникающие в паренхиму, функционируют как компонент притока ликвора глимфатической системы. Эти пространства представляют собой отдельные каналы, образованные различными слоями, такими как адвентиция кровеносных сосудов, лептоменингеальные оболочки и глиальная ограничивающая мембрана. Направление потока в периваскулярных пространствах следует по пути кровотока, перемещаясь от артерий и артериол к капиллярным сетям, и потом вдоль венозных путей оттока интерстициальной жидкости [53].

Астроциты, — тип глиальных клеток звездообразной формы, играют важную роль в этой системе. Они обладают сосудистыми ножками, которые прикрепляются к внешней стороне стенок капилляров. Водные каналы AQP4, активно экспрессируемые астроцитами, обладают двунаправленной способностью транспорта воды, и способствуют обмену растворенных веществ, метаболитов и объемному потоку воды между ликвором и интерстициальной жидкостью. AQP4 также влияет на синаптическую пластичность, обучение, память и регуляцию обмена внеклеточного калия. Нарушении функций периваскулярного AQP4 может нарушать поток жидкостей и увеличивать вероятность судорог [56].

Ликвор, шейные лимфатические пути и менингеальные сосуды

Менингеальная лимфатическая система, являющаяся важным компонентом дренажа и механизмов удаления “отходов” работы мозга, включает сеть лимфатических сосудов вблизи венозных синусов в мозге позвоночных. Эти сосуды экспрессируют ключевые маркеры лимфатической системы, включая эндотелиальный рецептор гиалуронана-1, подопланин и просперо homeobox-1 (Прим.ред.: Prospero homeobox protein 1 — белок, являющийся транскрипционным фактором, который участвует в развитии лимфатической системы и сетчатки глаза). Они также имеют рассеянные лимфатические клапаны, что делает их уникальными. 

Расположенные вблизи синусов твёрдой мозговой оболочки и менингеальных артерий, эти менингеальные лимфатические сосуды играют важную роль в дренировании интерстициальной жидкости мозга по периваскулярным путям. Они ответственны за удаление метаболитов и продуктов жизнедеятельности, генерируемых паренхимой мозга, через механизм обмена ликвора и интерстициальной жидкости глимфатической системы.

Более того, в нормальных физиологических условиях менингеальные лимфатические сосуды осуществляют иммунный надзор, дренируя различные клетки иммунной системы и макромолекулы из мозговых оболочек, паренхимы и ликвора в глубокие шейные лимфатические узлы. Однако они могут не участвовать в дренировании водного компонента ликвора, и некоторые аспекты их функционирования требуют дальнейшего изучения [58].

Обонятельный/шейный лимфатический дренажный путь является основным физиологическим путем объёмного потока. Этот путь проходит через продырявленную пластинку решётчатой кости, расположенную между обонятельными луковицами и передней частью мозга, которая служит ключевым экстракраниальным местом оттока ликвора. 

Ликвор в субарахноидальном пространстве проходит через продырявленную пластинку вдоль обонятельных нервов к носовым лимфатическим сосудам, таким образом поступая в шейные лимфатические узлы. При повышении гидростатического давления вспомогательные пути, такие как паутинные ворсины и грануляции, могут способствовать клиренсу ликвора. 

Ликвор покидает субарахноидальное пространство через паутинные ворсины и грануляции, в итоге достигая церебральных и спинальных венозных синусов и поступая в кровоток. Наличие чувствительных к давлению пор на паутинных ворсинах предполагает, что они могут действовать как односторонние клапаны, облегчая поток ликвора при значительном повышении внутричерепного давления [59].

Помимо обеспечения омывания и питания мозга, ликвор играет важную роль в поддержании стабильной внутренней среды, выступая в качестве стокa для удаления растворенных веществ из паренхимы мозга, эндогенных продуктов жизнедеятельности и экзогенных соединений. В то время как традиционное понимание указывало на паутинные ворсины и грануляции, как на ответственные за клиренс ликвора и его поступление в кровоток через венозные синусы, эта концепция была поставлена под сомнение открытием лимфатической системы мозга. 

В настоящее время признано, что ликвор действует как эквивалент для очистки мозга от продуктов его метаболизма, и существует много дренажных путей, таких как менингеальные лимфатические сосуды, обонятельный/шейный лимфатический дренажный путь, а также паутинные ворсины и грануляции. Баланс между этими путями может зависеть от гидростатического давления [60].

Связь компонентов лимфатической системы мозга

Лимфатическая дренажная система мозга включает как анатомические, так и функциональные связи, формируя сложную сеть. Эта сложная система включает в себя два основных пути оттока вблизи сосудистой сети головного мозга. Первый — это периваскулярный дренажный путь, расположенный в гладкомышечном слое сосудов, ответственный за направление интерстициальной жидкости, метаболитов и антигенов из паренхимы мозга в ликвор. Второй путь — это паравенозный сегмент оттока глимфатической системы, который облегчает поток смесей ликвора/интерстициальной жидкости, насыщенных побочными продуктами метаболизма, непосредственно в венозную кровь или обратно в ликвор. 

Ликвор функционирует как центральный узел транспорта антигенов и иммунных клеток, полученных из интерстиция, из головы, используя дуральные и назальные лимфатические пути для достижения шейных лимфатических узлов. Эти связи между путями оттока интерстициальной жидкости и лимфатическими сосудами через ликвор обеспечивают важный анатомический путь для выхода жидкостей и растворенных веществ из мозга. В противоположность этому, периартериальный компонент притока глимфатической системы предлагает отдельный, путь низкого сопротивления для поступления ликвора в паренхиму, поставляя энергетические молекулы и регулируя кровообращение. 

Эта система играет двоякую роль в поддержании гомеостаза в здоровых условиях и инициации врожденных иммунных ответов, и управления отеком во время патологических состояний. Интеграция этих разнообразных компонентов обеспечивает динамичный обмен ликвора и интерстициальной жидкости, причем каждый элемент вносит отдельный вклад и дополняет общую функциональность лимфатической дренажной системы мозга [61].

Функция лимфатической системы мозга

Лимфатическая дренажная система мозга выполняет следующие физиологические функции:

1. Удаление и реабсорбция крупных молекулярных растворенных веществ и метаболитов
2. Поддержание водного и ионного баланса
3. Транспорт малых липидных сигнальных молекул для обеспечения коммуникации астроцитов
4. Поддержание внутричерепного давления, давления интерстициальной жидкости и ликвора
5. Участие в иммунном надзоре и нейроиммунной коммуникации через афферентные и эфферентные пути

Эти функции модулируются такими факторами, как старение, генетические характеристики, циклы сна и бодрствования, сердечная пульсация, дыхание и положение тела. Хотя гендерные различия и половые гормоны играют важную роль в регуляции микрососудистой патофизиологии, когнитивных функций, энергетического баланса и стрессового ответа в мозге, до сих пор неясно, оказывают ли эти различия прямое влияние на лимфатическую дренажную систему мозга. 

Кроме того, различные патологические состояния и заболевания, такие как микрососудистые нарушения, инсульт, болезнь Альцгеймера, нейровоспаление, локальный отек/лимфедема, опухоли мозга и черепно-мозговая травма, могут влиять на эффективность лимфатической дренажной системы мозга.

Старение

Старение является критическим фактором, регулирующим глимфатическую систему. У молодых людей множественные пути лимфатического дренажа эффективно устраняют жидкости и метаболиты, производимые паренхимой мозга. Однако по мере старения индивидуумов происходят изменения в церебральной сосудистой системе. Церебральные артерии становятся более жёсткими, что приводит к уменьшению амплитуды пульсации.

Это, в свою очередь, приводит к сохранению жидкости в расширенных периваскулярных пространствах, блокировке периваскулярного пути вдоль узкой базальной мембраны и дисфункции глимфатического дренажа и путей циркуляции цереброспинальной жидкости. Молекулярный состав цереброваскулярной базальной мембраны в периваскулярном дренаже также может изменяться с возрастом.

Hawkes и соавт. провели исследование, чтобы изучить, как старение влияет на транспорт растворимых молекул в пределах цереброваскулярной базальной мембраны в гиппокампе мышей. Они использовали низкомолекулярный декстран в качестве маркера, и заметили уменьшение обмена в этом пути у пожилых мышей (22 месяца) по сравнению с их более молодыми собратьями (3 месяца), и взрослыми мышами (7 месяцев). Кроме того, процесс старения привёл к изменениям в уровнях белков сосудистой базальной мембраны, включая ламинин, фибронектин и перлекан [62].

В последующем исследовании Hawkes и др. показали, что старение ответственно за увеличение толщины капиллярной базальной мембраны в гиппокампе, коре головного мозга и таламусе. Эти находки были подтверждены существенным сокращением коллагена IV в коре и гиппокампе, а также снижением уровней ламинина и нидогена-2 в коре и полосатом теле. Эти белки базальной мембраны ответственны за деагрегацию β-амилоида. Однако их истощение вследствие старения приводит к накоплению β-амилоид и других растворённых веществ в церебро-васкулярной базальной мембране [64].

Чтобы проанализировать влияние возраста на функцию глимфатического пути, Kress и соавт. выполнили исследование с использованием радиоактивных маркеров на мышах разных возрастных групп. В этом исследовании они обнаружили, что по сравнению с молодыми мышами, мыши среднего и пожилого возраста показали значительное снижение скорости клиренса радиоактивных меток из их мозга, указывая на ухудшение функции глимфатической системы с прогрессированием возраста. 

Они также исследовали эффекты старения с использованием in vivo двухфотонной и ex vivo флуоресцентной микроскопии на эффективность обмена между цереброспинальной жидкостью и интерстициальной жидкостью в ассоциации с экспрессией AQP4 астроцитами в мозге, и обнаружили значительное сокращение в обмене цереброспинальная жидкость — интерстициальная жидкость у мышей среднего возраста по сравнению с молодыми, так как старение приводит к снижению эффективности глимфатической системы в очистке белковых молекул, что в конечном итоге приводит к потере когнитивных функций и развитию нейродегенеративных заболеваний [65]. 

Старение также ответственно за снижение дренажа интерстициальной жидкости и растворённых веществ из церебральной сосудистой сети, приводящее к накоплению белковых “отходов”, которое способствует патогенезу церебральной амилоидной ангиопатии и болезни Альцгеймера [66].

Генетические факторы

Генетические факторы играют важнейшую роль в регуляции глимфатической системы. В нескольких семейных моделях болезни Альцгеймера наблюдались мутации в гене TREM2 (Прим. ред: TREM2 — triggering receptor expressed on myeloid cells 2 — иммуномодулирующий рецептор, который экспрессируется на макрофагах, микроглии, моноцитах и дендритных клетках). Эти мутации ослабляют клиренс β-амилоида макрофагами в периваскулярных пространствах. Дополнительно, полиморфные аллели ApoE (ε2, ε3 и ε4) признаны первичными генетическими факторами риска развития болезни Альцгеймера. 

Среди них аллель ε4 имеет высокий риск развития болезни Альцгеймера. Heffernan и соавт. изучали распространенность ApoE ε4 в трех когортных исследованиях болезни Альцгеймера, проведенных в Австралии и США, обнаружив связь между увеличением возраста и распространенностью ε4, в частности среди гомозигот [68].

Burfeind и коллеги недавно опубликовали когортное исследование, которое выявило связь между встречающимся в природе полиморфизмами в человеческом гене AQP4 и снижением когнитивных способностей у пациентов с болезнью Альцгеймера. Они обнаружили пять ассоциированных с когнитивным снижением одноядерных полиморфизмов (SNPs) AQP4, которые могут служить потенциальными биомаркерами начала и прогрессирования болезни Альцгеймера, путем исследования генетических и когнитивных данных от в общей сложности 634 человек. Следует отметить, что дополнительное подтверждение необходимо непосредственным исследованием глимфатической функции [69].

Сон и глимфатическая система

Сон играет важную роль в регуляции глимфатической системы [70]. Активность цикла сон-бодрствование вызывает динамические изменения объёма внеклеточного пространства мозга, облегчая обмен цереброспинальной и интерстициальной жидкости. Исследования показали, что во время медленноволнового сна мозг эффективнее устраняет продукты нейронного метаболизма, чем при бодрствовании, что подтверждает важность периваскулярных глимфатических путей [71].

Энергетический метаболизм мозга также влияет на функцию глимфатической системы. Согласно теории астроцито-нейронального лактатного челнока, лактат служит дополнительным источником энергии и сигнальной молекулой. Уровень лактата повышается при бодрствовании и снижается во время сна, регулируясь дренажной функцией глимфатической системы [72].

Подавление функции глимфатической системы (например, делецией AQP4) уменьшает клиренс лактата, что свидетельствует о её роли в его транспорте. Клинические исследования выявили корреляцию между увеличением периваскулярных пространств по данным МРТ и ухудшением качества сна. Данные подтверждают, что сон способствует клиренсу β-амилоида, подчеркивая его гомеостатическую роль в элиминации нейрональных метаболитов. Улучшение качества и продолжительности сна может снизить риск развития амилоидной патологии при болезни Альцгеймера [73].

Постура

Значение постуры — положения тела, для работы лимфатической системы привлекает существенное внимание в исследованиях. В работе Lee и соавт. с использованием динамической контрастной МРТ изучалось влияние положений тела на транспорт маркеров в глимфатической системе у анестезированных крыс. 

Исследовались скорости обмена ликвора и интерстициальной жидкости в различных положениях: на спине, на животе и на боку. Результаты кинетического моделирования показали, что положение “на боку”, имитирующее естественную позу сна грызунов, оказалось наиболее эффективным для удаления β-амилоида и других метаболических отходов через глимфатические пути. При этом крысы в положении на животе (наиболее вертикальная поза в сознательном состоянии) демонстрировали замедленный клиренс маркера [74].

Связь между положением тела и внутричерепным давлением также подтверждена в исследованиях на людях. Andresen и соавт. наблюдали изменения внутричерепного давления в различных положениях, особенно у пациентов с идиопатической внутричерепной гипертензией и нормотензивной гидроцефалией. Примечательно, что изменения положения тела оказывали более выраженное влияние на внутричерепное давление при физиологических условиях.

Патологические состояния

Различные патологические состояния и заболевания могут оказывать глубокое влияние на функциональность лимфатических систем мозга. Например, сосудистые нарушения, включая микрососудистые заболевания и атеросклероз, могут изменять состав эссенциальных белков, приводя к снижению сосудистой гибкости и уменьшению периваскулярного потока. 

В дополнение к ограничению церебрального кровотока, такие состояния, как цервикальный или интракраниальный артериальный стеноз, также препятствуют периваскулярным и параваскулярным каналам, усугубляя нарушение. 

Черепно-мозговая травма, геморрагический инсульт и диабет препятствуют глимфатическому клиренсу нейротоксических метаболитов и продуктов жизнедеятельности, таких как β-амилоид [76].

Wang и коллеги обнаружили, что в случаях множественных микроинфарктов происходило заметное изменение ориентации астроцитарной экспрессии AQP4, расположенной вдоль глимфатического пути после диффузного ишемического повреждения. Это изменение было ассоциировано с нейроваскулярными и нейрокогнитивными нарушениями [77].

Advancements in Brain Lymphatic System and Its Involvement in Neurological Diseases. Dipak Bari, Ushasi Das, Ganesh Shevalkar, Rakhee Kapadia, Vikas Singhai, and Chandrakantsing Pardeshi. Из книги Advanced Targeting of the Lymphatic System 2024th Edition by Namdev Dhas, Jayvadan K. Patel, Yashwant V. Pathak

Перевод под редакцией Гуричева Арсения

Продолжение статьи здесь

Сидни Р. Коулман MD, Раджив Гровер BSc, MB BS, MD, FRCS (Plast). 

Д-р Коулман — доцент кафедры пластической хирургии в отделении хирургии New York University School of Medicine, Нью-Йорк, США.

Д-р Гровер — консультант по пластической и эстетической хирургии King Edward VII Hospital, Лондон, Великобритания.

The Anatomy of the Aging Face: Volume Loss and Changes in 3-Dimensional Topography. Sydney R. Coleman, MD , Rajiv Grover, BSc, MB BS, MD, FRCS (Plast). Aesthetic Surgery Journal, Volume 26, Issue 1_Supplement, January 2006, Pages S4–S9.

(Перевод под редакцией Гуричева Арсения)

Старение лица отражает динамические, накопительные эффекты времени на кожу, мягкие ткани и глубокие структурные компоненты лица и представляет собой сложное взаимодействие изменений текстуры кожи и потери объёма лица. Многие проявления старения лица обусловлены совокупным влиянием гравитации, прогрессирующей резорбции костной ткани, снижением эластичности тканей и перераспределением подкожного объёма.

Удобным методом оценки морфологических эффектов старения является деление лица на верхнюю треть (лоб и брови), среднюю треть (средняя часть лица и нос) и нижнюю треть (подбородок, линия челюсти и шея). 

Средняя треть лица является важным фактором в эстетике лица, поскольку восприятие привлекательности лица во многом основано на взаимодействии глаз, носа, губ и скул (центральный треугольник лица). Для эстетических целей данную область следует рассматривать с трёхмерной, а не двухмерной перспективы, и восстановление молодой трёхмерной топографии лица должно рассматриваться как основная задача омоложения лица.

В последние годы наблюдается значительный рост числа нехирургических процедур, выполняемых для омоложения лица. Пациенты, ищущие альтернативы хирургическим вмешательствам, включают тех, кто нуждается в восстановлении утраченного объёма лица, желающих улучшить нормальные черты лица и тех, кто хочет скорректировать асимметрию лица. Важными факторами при выборе нехирургического метода лечения являются преимущества немедленного косметического результата и короткого периода восстановления.

Старение человеческого лица

Старение человеческого лица является результатом как поверхностных изменений текстуры кожи — образования морщин, так и изменений в трёхмерной топографии (3D рельефа) лежащих под ней структур. Кожа, мягкие ткани (подкожный жир, мышцы и фасции) и структурная опора (кости и зубы) подвергаются индивидуальному воздействию процесса старения, однако они также функционируют в динамическом единстве, определяя фенотип лица на протяжении всей жизни. Основные факторы, способствующие старению лица, включают гравитацию, перестройку скелета, перераспределение и потерю подкожного жира, гормональный дисбаланс, хроническое воздействие солнечного излучения и курение. Другие факторы окружающей среды, которые, как предполагается, влияют на внешний вид лица, включают психоэмоциональный стресс, питание, условия труда, злоупотребление лекарствами и заболевания.

Структурные компоненты старения лица

Костная структура

Старение краниофациального скелета — это не просто результат атрофии костной ткани, но и изменение относительной динамики процессов роста и резорбции кости (1). Наблюдается значительное уменьшение высоты лица, что в основном связано с изменениями в челюстях, а также умеренное увеличение ширины и глубины лица. Размер глазниц увеличивается, тогда как размер верхней челюсти уменьшается, что усугубляет опущение жировой подушки скулы (Malar fat pad) и подчёркивает носогубную складку (прим.: Malar fat pad — жировой пакет в скуловой области, в молодости он придаёт лицу полноту и молодой контур, с возрастом под действием гравитации опускается, из-за чего щёки выглядят опухшими).

Резорбция костного вещества верхней челюсти может также привести к потере поддержки верхней губы, что способствует образованию морщин вокруг рта. В нижней челюсти потеря зубов вызывает выраженную резорбцию альвеолярного гребня, а форма и выступ подбородка изменяются с возрастом. Наблюдается общее огрубение костных выступов нижней челюсти в местах прикрепления жевательных мышц, при этом в других областях происходит общее смягчение контуров костной структуры.

Распределение подкожного жира

Молодое лицо характеризуется диффузным, сбалансированным распределением поверхностного и глубокого жира, что придаёт лицу хорошо очерченную трёхмерную топографию, определяемую рядом дуг и выпуклостей (3,4). При фронтальном взгляде заметны основная дуга линии челюсти, выпуклости в области висков и несколько меньших вторичных дуг губ. В профиль три основные дуги являются наиболее характерными признаками молодости: латеральный выступ щеки (the “ogee” curve), представляющая собой непрерывную выпуклую линию от нижнего века до щеки, дуга линии челюсти, простирающаяся от латеральной части нижней челюсти до подбородка, и дуга лба (5) (прим.: the “ogee” curve — кривая S-образная линия выступающей скулы и плавно западающей щеки при ракурсе лица в профиль ¾).

Старение лица сопровождается потерей объёма мягких тканей в определённых областях: периорбитальная зона, лоб, скулы, височная область, нижняя челюсть, подбородок, глабелла (между бровями) и периоральная область, а также сохранением или гипертрофией жировых отложений в других зонах: область под нижней челюстью, носогубная складка и складка под нижней губой, брыли, инфраорбитальные жировые мешочки и жировая подушка скул (6,7).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) была использована для установления того, что процентное увеличение жира в верхней трети лица относительно остальной части средней трети было значительно больше у пожилых субъектов (N = 10) по сравнению с молодыми субъектами (N = 10) (7). Однако, технология МРТ требует, чтобы испытуемые находились в положении лёжа на животе, вследствие чего направление действия силы тяжести на жировую массу щеки во время сканирования отличается от того, которое действует при вертикальном положении человека. Гипертрофированная область щеки, как ожидается, смещается ниже по лицу, когда субъект находится в вертикальном положении. В идеале, длительные исследования с использованием визуализации у одних и тех же пациентов на протяжении всей жизни позволили бы лучше понять динамику распределения жира при старении лица.

Распределение жира и морфологические проявления старения лица

Помимо перераспределения жира лица и сопутствующей потери окружающего объёма, жировые пакеты становятся более отчётливо различимыми как отдельные образования, как и многие лежащие под ними структуры лица, такие как поднижнечелюстные железы и костные выступы (рисунок 1) (6). С возрастом жировая подушка скулы постепенно смещается вперёд и вниз, выпячиваясь против носогубной складки, что приводит к выраженной носогубной складке на лице пожилого человека (8). Такое перераспределение и отчётливое разграничение жира придаёт стареющему лицу не гармоничный, не сбалансированный вид.

Рисунок 1. Корональные срезы, иллюстрирующие потерю объёма лица, происходящую с возрастом. На молодом лице (слева) подкожные жировые отложения (желтым цветом) скрыты за счёт объёма, создаваемого внеклеточной коллоидной жидкостью (фиолетовым цветом). С прогрессированием возраста постепенная потеря объёма лица приводит к тому, что подкожные жировые отложения, а также лежащие под ними мягкие ткани и костные структуры становятся более заметными (в центре); инволюционное оголение жировых отложений в области щёк и подбородка создаёт впечатление их опущения (справа). Coleman, 2004.

Образование морщин происходит в некоторых областях (периорбитальная и периоральная зоны) вследствие повторяющегося действия лежащих под кожей мышц, что приводит к переходу от динамических морщин к статическим, когда изменения кожи становятся постоянными. В других местах (щёчные складки, субментальная область и носогубная складка) может наблюдаться провисание кожи из-за относительного избытка кожи и/или недостатка эластичного сокращения, а также накопления жира (6). В результате нарушаются характерные для молодости дуги и выпуклости лица.

При фронтальном взгляде линия челюсти приобретает зубчатый вид, области висков, щёк и подглазничные зоны становятся впалыми, а губы — прямыми и угловатыми. В профиль основная дуга щеки прерывается, дуга нижней челюсти замещается линией «бульдожьих» щёк — брыли, а лоб и брови теряют свой выступающий контур.

Морфологические проявления старения лица

Многие проявления старения лица обусловлены совокупным воздействием атрофии и потери объёма мягких тканей, прогрессирующей резорбцией костей, снижением эластичности тканей и действием силы тяжести (6,9). Постепенная потеря поддержки и объёма мягких тканей приводит к опущению тканей и относительному избытку кожи, характерному для старения лица. Удобным методом оценки морфологических изменений при старении является деление лица на три части.

Верхняя треть лица (лоб и брови)

Прогрессирующее старение приводит к потере подкожного объёма в области лба, бровей, висков и верхних век, что подчёркивает анатомические структуры, расположенные под ними. Костный контур черепа и надглазничные края становятся более заметными, как и мышцы бровей (особенно m. corrugator supercilii — мышца сморщивающая бровь, и m. procerus — мышца гордецов), а височные кровеносные сосуды приобретают всё более извилистый вид (6). Потеря височной поддержки латеральной части брови в сочетании с уменьшением объёма в области верхнего века создают впечатление птоза брови (6), когда бровь кажется опускающейся до уровня или ниже верхнего края глазницы (10). Ослабление орбитальной перегородки может способствовать выпячиванию внутриорбитального жира, что приводит к более выраженному костному рельефу глазницы.

В молодости подкожный объём лба скрывает мимические мышцы в этой области. По мере того как этот объём между мышцами и кожей исчезает с возрастом, врождённый тонус мышц глабеллы (прим.: между бровей), мышцы гордецов и лобной мышцы приводит к образованию фиксированных морщин или складок. Комбинация фиксированных морщин нахмуривания в области глабеллы, фиксированных поперечных складок лба, западения височной области, выраженного костного контура надглазничного края и относительного избытка кожи верхнего века создаёт впечатление старения верхней части лица. Разные стороны лица могут стареть по-разному, и такое явление встречается довольно часто. Например, у одного и того же человека кожа верхнего века может провисать на одном глазу и втягиваться в глазницу на другом.

Средняя треть лица (средняя часть лица)

В средней трети лица возрастная потеря подкожного объёма в области скуловой выступа и прогрессирующее западение щёк приводят к менее гармоничным пропорциям лица. Истощение подкожной ткани под глазницей усиливает влияние врождённого тонуса мышцы круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) на кожу, что вызывает появление морщин «гусиных лапок». По мере уменьшения объёма мягких тканей снизу становится более заметной нижняя граница мышцы круговой мышцы глаза, что способствует формированию малярного полумесяца над скуловым выступом (с латеральной стороны) и носослезной складки (медиально).

Потеря объёма в инфраорбитальной области также приводит к появлению ранее скрытых инфраорбитальных жировых подушек (“мешки” под глазами») и усилению носослезной борозды, которая идёт косо от боковой части носа на уровне внутреннего угла глаза вниз к передней части скулы под средней частью века. Кроме того, минимальная поперечная борозда, расположенная непосредственно под ресницами, с возрастом углубляется и распространяется вниз к нижнему краю глазницы.

Вторично к потере подкожного объёма, смещение вниз внутриорбитального жира через ослабленную орбитальную перегородку создаёт более глубокую и широкую глазницу и двойную выпуклость нижнего века (11). Потеря объёма между мышцей круговой мышцы глаза и кожей нижнего века сближает эти ткани и придаёт тонкой инфраорбитальной коже более тёмный оттенок, создавая эффект усталого взгляда. Однако тёмный цвет кожи под глазами может также быть обусловлен отложением меланина в дерме (12). Опущение жировой ткани щёк формирует носогубную складку, оставляя за собой впадину на щеке, которая усиливается за счёт уменьшения объёма скуловой области.

Возраст также изменяет хрящевой скелет носа и покрывающие его мягкие ткани (13). Большая часть потери объёма происходит в средней трети лица. В области глабеллы, назиона (прим.: точка носолобной впадины) и верхней части спинки носа происходят основные возрастные изменения. Большинство изменений, связанных со старением носа, происходят в глабелле, назионе и медиальной части века. Разглаживание медиальной части лба приводит к сглаживанию носолобного угла, создавая иллюзию увеличенной длины носа. Ослабление связок между верхними и нижними латеральными хрящами носа вызывает прогрессирующий птоз (опущение) кончика носа.

Ремоделирование носового отверстия влияет на основание крыльев носа и, в сочетании с резорбцией верхней челюсти, приводит к сужению носогубного угла и дальнейшему усилению птоза (опущения) кончика носа. Опущение жировой подушки подбородка, возникающее вторично к резорбции костной ткани нижней челюсти, дополнительно способствует визуальному увеличению проекции и длины носа.

Нижняя треть лица (подбородок, линия челюсти и шея)

С прогрессирующим увеличением кожной дряблости, истощением жировых отложений в области скул и периоральной зоны, а также резорбции костного вещества альвеолярной части нижней челюсти, в нижней трети лица возникает относительный избыток кожи, что приводит к потере чёткости линии челюсти. Потеря поддержки со стороны жевательной связки (masseteric ligament) способствует опущению жировой ткани лица к границе нижней челюсти, что приводит к формированию так называемых «бульдожьих щёк» или брылей (14). Подъём границы нижней челюсти вызывает оголение содержимого подподбородочной области, включая поднижнечелюстную слюнную железу.

По мере исчезновения латерального объёма нижней челюсти угол челюсти визуально сливается с областью щеки и шеей. В области подбородка потеря объёма по бокам и снизу приводит к относительному выступанию центральной части подбородка, тогда как латеральная атрофия подбородочной области вызывает птоз боковых участков подбородка, что при фронтальном взгляде может создавать впечатление расширения подбородка (6).

При уменьшении подкожного объёма нижней челюсти становится виден жир «бульдожьих щёк» (брыли), ранее скрытый окружающими мягкими тканями. Птоз неподдерживаемой кожи, жировой подушки подбородка и лицевой части платизмы в сочетании с натяжением платизмы вниз приводит к развитию характерной деформации «Индюшачьей шеи» (Прим.: “Turkey neck” — провисание кожи шеи пот области подбородка) с брылями.

Выпячивание большой подподбородочной жировой подушки между двумя свободными краями платизмы или за её полным покрытием дополнительно усиливает этот эффект. Кроме того, сокращение платизмы, частично вызванное необходимостью поддерживать более глубокие структуры шеи и дна ротовой полости, приводит к появлению вертикальных фиброзных полос на шее, тогда как дряблость кожи вызывает образование горизонтальных морщин. С прогрессированием старения подъязычная кость и гортань постепенно опускаются, что приводит к утрате или сглаживанию угла между шеей и подбородком.

Рисунок 2. Старение женского лица, представленное моделями, изображающими человека примерно в возрасте ~20 лет (слева), ~50 лет (в центре) и ~75 лет (справа). Основным событием старения является потеря объёма лица и последующая инволюция и постепенное опущение мягких тканей. Coleman, 2004.

Структурное омоложение стареющего лица: необходимость в ребалансировке

Потеря объёма лица и последующее перераспределение жира служат визуальным индикатором возраста человека (рисунок 2). (6) Соответственно, основной целью любой процедуры омоложения должно быть восстановление обильного и сбалансированного распределения объёма лица, характерного для молодого лица (4). Жировая компартментализация (прим.: compartmentalization — компартментация — разделение на отсеки, компартменты) стареющего лица должна быть сглажена, а прежние основные дуги и выпуклости молодости — восстановлены.

Большинство традиционных подтяжек лица включают техники подъёма и натяжения, направленные на противодействие опущению мягких тканей лица, вызванному атрофией и потерей эластичности кожи. Однако эти процедуры не решают проблему формы лица, поскольку они не способны обратить атрофию мягких тканей, происходящую с возрастом. Фактически, за счёт иссечения кожи в зонах, наиболее подверженных атрофическому провисанию, они «подгоняют» кожу под уменьшившийся каркас.

Современные тенденции в омоложении лица отходят от традиционных методов иссечения и подтяжки кожи и смещаются в сторону консервативного иссечения кожи, манипуляций с глубокими фасциальными слоями и  SMAS (Прим.: SMAS — Superficial Muscle Aponeurotic System – поверхностная мышечно-фасциальная система лица и, соответственно, косметологическая процедура воздействия на эти анатомические структуры), восстановления объёма и модификации мимической активности с помощью хемоденервации (Прим.: ботулотоксин). Кожные и подкожные филлеры, используемые как самостоятельно, так и в сочетании с хирургическими и нехирургическими методами омоложения, являются логичным и эффективным выбором для подъёма и наполнения тканей лица.

Ремоделирование мягких тканей лица, которое может происходить в ответ на имплантацию заместителей объёма, теоретически может привести к нежелательным косметическим изменениям и снижению эффекта со временем. Однако на сегодняшний день нет клинических данных, свидетельствующих о значительном влиянии ремоделирования тканей на эффективность используемых в клинической практике методов увеличения объёма.

Для хирургов, которые не желают использовать пересадку жира, новые материалы филлеров для увеличения объёма предлагают перспективу более предсказуемых (хотя и временных) эстетических результатов (15). Более того, увеличение объёма областей с потерей объёма лица может быть дополнено микролипосакцией гипертрофированных жировых пакетов (16). Таким образом, основная цель омоложения лица — восстановление молодой трёхмерной топографии лица — может быть достигнута.

Литература

1. Bartlett SP, Grossman R, Whitaker LA. Age-related changes of the craniofacial skeleton: an anthropomorphic and histologic analysis. Plast Reconstr Surg 1992;90:592-00.
2. Pessa JE, Zadoo VP, Yuan C, Ayedelotte JD, Cuellar FJ, Cochran CS, et al. Concertina effect and facial aging: nonlinear aspects of youthfulness and skeletal remodeling and why perhaps infants have jowls. Plast Reconstr Surg 1999;103:635-644.
3. Hamra ST. The role of orbital fat preservation in facial aesthetic surgery. Clin Plast Surg 1996;23:17-28
4. Donofrio LM. Fat distribution: a morphologic study of the aging face. Dermatol Surg 2000;26:1107-1112.
5. Little JW. Volumetric perceptions in midfacial aging with altered priorities for rejuvenation. Plast Reconstr Surg 2000;105:252-266.
6. Coleman SR. Structural Fat Grafting. St. Louis, MO: Quality Medical Publishing; 2004.
7. Gosain AK, Klein MH, Sudhakar PV, Prost RW. A volumetric analysis of soft-tissue changes in the aging midface using high-resolution MRI: implications for facial rejuvenation. Plast Reconstr Surg 2005;115:1143-1152.
8. Owsley JQ. Elevation of the malar fat pad superficial to the orbicularis oculi muscle for correction of prominent nasolabial folds. Clin Plastic Surg 1995;22:279-293.
9. Zimbler MS, Kokoska MS, Thomas JR. Anatomy and pathophysiology of facial aging. Facial Plast Surg North Am 2001;9:179-187.
10. Sherris DA, Larrabee WF. Anatomic considerations in rhytidectomy. Facial Plast Surg 1996;12:215-222.
11. Ellenbogen R, Youn A, Yamini D, Svehlak S. The volumetric face lift. Aesth Surg J 2004;24:514-522.
12. Lowe NJ, Wieder JM, Shorr N, Boxrud C, Saucer D, Chalet M. Infraorbital pigmented skin. Preliminary observations of laser therapy. Dermatol Surg 1995;21:767-770.
13. Guyuron B. The aging nose. Dermatol Clin 1997;15:659-664.
14. Özdemir R, Kilinc H, Ünlü E, Cari Uysal A, Sensöz O, Nazmi Baran C. Anatomicohistologic study of the retaining ligaments of the face and use in face lift: retaining ligament correction and SMAS placation. Plast Reconstr Surg 2002;110:1134-1147.
15. Rohrich RJ, Rios JL, Fagien S. Role of new fillers in facial rejuvenation: a cautious outlook. Plast Reconstr Surg 2003;112;1899-1902.
16. Coleman SR. Facial recontouring with lipostructure. Clin Plast Surg 1997;24:347-367.

The Anatomy of the Aging Face: Volume Loss and Changes in 3-Dimensional Topography. Sydney R. Coleman, MD , Rajiv Grover, BSc, MB BS, MD, FRCS (Plast). Aesthetic Surgery Journal, Volume 26, Issue 1_Supplement, January 2006, Pages S4–S9.

(Перевод под редакцией Гуричева Арсения)