Фото: Janita Sumeiko

Физиологическая желтуха новорожденных (Icterus neonatorum) – самая частая желтуха детей первых дней жизни, она встречается у 67 – 80 %% детей (М.Н. Стецко, А.К. Устинович). У большинства детей она развивается на 2 – 3 сутки после рождения, реже в 1 и 4 – 5 сутки. Сначала появляется на лице, потом на туловище, конечностях, конъюнктиве и слизистых оболочках. Физиологическая желтуха новорожденных является следствием повышения непрямого билирубина в крови.

Норма билирубина

Содержание билирубина в пуповинной крови новорожденного от 9 до 50 мкмоль/л, в среднем 27 — 29 мкмоль/л. Непосредственно после перевязки пуповины начинается увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови и, если его уровень выше 70 — 85 мкмоль/л то это проявляется желтухой. Своего максимума она достигает на 3 – 4 день, затем постепенно снижается и к концу 1 – начале 2 недели исчезает.

Норма (По Ингерлейб М.).

новорожденные до 1 суток – менее 34 мкмоль/л

новорожденные от 1 до 2 дней 24 – 149 мкмоль/л

новорожденные от 3 до 5 дней 26 – 205 мкмоль/л.

Безопасность

Затянувшаяся физиологическая желтуха новорожденных может протекать до двух недель – это вариант нормы. У недоношенных детей физиологическая желтуха выражена более интенсивно. Чем ниже вес, тем выше может быть уровень билирубина.

Физиологическую желтуху новорожденных следует отличать от других состояний, при которых есть симптом желтухи. Это следующие состояния:

Связанные с нарушением конъюгации билирубина (надпечёночные)

• транзиторная семейная гипербилирубинемия
• синдром Кричлера-Наджара (врождённая семейная негемолитическая)
• синдром Жильбера (ферментативная печёночная дисфункция)
• другие печёночные ферментативные дисфункции

Связанные с усилением гемолиза (надпечёночные)

• анемия Минковского-Шоффара (микросфероцитарная гемолитическая)
• синдром кровопотери
• инфекционный процесс
• недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у негров, китайцев, итальянцев…)
• эритроцитолиз связанный с тельцами Гейнца (токсический, лекарственный)

Связанные с изоиммунизацией матери (надпечёночные)

• резус-несовместимость (резус-конфликт)
• АВ0-несовместимость
• по другим системам крови (Kell, Duffy, MNSs, Kidd, Lewis, Lutheran, Diego, Auberger…)

Связанные с механическими причинами (печёночные и подпечёночные)

• атрезия желчевыводящих путей
• сдавление желчевыводящих путей
• закрытие желчевыводящих путей

Связанные с поражением печени (печёночные, паренхиматозные)

• гепатит фетальный (новорожденных
• гепатиты инфекционные (вирусные, токсоплазмоз, сепсис…)
• гепатиты токсические

Высокая концентрация билирубина в рамках физиологической желтухи новорожденных (без гемолитической болезни) может вызвать билирубиновую энцефалопатию и проявляться неврологическими симптомами.

Обмен билирубина

(по Р.Кон, К.Рот «Ранняя диагностика болезней обмена веществ» /Robert M. Cohn, Karl S. Roth Metabolic Disease).

Билирубин представляет собой молекулу тетрапиррола, образующегося из содержащих гем молекул в процессе деградации в ретикулоэндотелиальной системе. Гем служит основой для гемопротеидов, включая миоглобин, цитохромы b5 и P450 и каталазу. Поскольку ни одна биологическая молекула не может существовать вечно и оставаться неизменной, разумно предположить, что время существования гемоглобина эритроцитов ограничено. Гемоглобин – основной источник билирубина, при распаде 1г гемоглобина образуется 34мг билирубина.

Эритроциты здорового взрослого человека находятся в крови до 120 дней, когда у плода этот период значительно короче. Предполагается, что ретикулоэндотелиальная система отбирает стареющие эритроциты определяя их «старость» по меньшему содержанию в мембранах сиаловых кислот, по сравнению с «молодыми» эритроцитами.

Образование билирубина

Начальный этап образования билирубина из гема является удаление из молекулы гема железа и окисление метиленового мостика с формированием биливердина. Этот процесс происходит в селезёнке, печени и костном мозге. Эта реакция производится ферментом – гемоксигеназой, активность которой у эмбрионов превосходит в 100 – 150 %% активность гемоксигеназы взрослых.

После происходит превращение биливердина в билирубин за счёт работы фермента – биливердинредуктазы, активность которой у эмбрионов также значительно выше, чем у взрослых. С превращением биливердина в билирубин уменьшается его водорастворимость, что у эмбриона решается просто – билирубин легко проникает через плацентарный барьер и ему не приходится его перерабатывать.

Итак, зрелый эмбрион обладает способностью образовывать билирубин в количествах, больших чем взрослый, но водонерастворимость неконъюгированного билирубина ставит его удаление из кровотока в зависимость от плаценты.

Транспорт билирубина

Неконъюгирванный билирубин выделяется из селезёнки, печени и костного мозга и прочно связывается с альбуминами плазмы. Связывание билирубина и альбуминов плазмы не является специфическим в отличии от связи субстрата и фермента. Основой регулирования связи сывороточного альбумина и билирубина является pH. При снижении pH сродство альбумина к билирубину резко падает.

Конъюгация билирубина

Неконъюгированный билирубин связывается либо в мембране гепатоцита, либо на поверхности цитозоля с Y-белком (лигандином). Лигандин осуществляет внутриклеточное перемещение связанного неконъюгированного билирубина к микросомальной мембране. Путём связывания глюкуроновой кислотой, которая катаболизируется микросомальными ферментами, свободный билирубин может превратиться в водорастворимый глюкуронид. Участие глюкуроновой кислоты в переходе непрямого билирубина в прямой было установлено в 1956 году одновременно и независимо тремя авторами: Talafont (Чехословакия), Schmid (США) и Lath (Великобритания).

Экскреция билирубина

Транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные канальцы осуществляется через липидный барьер против высокого градиента концентрации, что позволяет предположить наличие механизма энергозависимого активного транспорта.

Глюкуроновые эфиры билирубина составляют основную массу желчных пигментов и выводятся через кишечник, где под действием микрофлоры превращается в уробилин. Некоторое количество уробилина реабсорбируется, и в конце концов удаляется почками.  Небольшая часть конъюгатов билирубина возвращается через систему внутрипеченочного кровотока.

Влияние рождения на обмен билирубина

Печень эмбрионов и новорожденных обладает большей способностью продуцировать билирубин. Это дает преимущества, когда кругооборот эритроцитов эмбриона и плода быстр.

Однако при рождении немедленно и одновременно происходят изменения, к которым младенец должен быстро приспособиться. В процессе эмбионального развития плацента эффективно удаляет неконъюгированный билирубин. Прекращение плацентарного кровотока вызывает гипоксию и ацидоз, что вызывает нарушение возможности связи альбумина с билирубином. Эмбриональный синтез билирубина должен быть замещён взрослым типом синтеза, с использованием источника железа в самом организме. Пока этот процесс не сформирован продолжается «по привычке» синтез неконъюгтрованного билирубина с высокой скоростью (а плацентарного выведения уже нет).

Ткани организма представляют собой большую потенциальную ёмкость для аккумуляции неконъюгтрованного билирубина, что приводит к физиологической желтухе новорожденных. В норме у новорожденного происходит быстрая перестройка ферментативных систем, увеличивается количество лигандина в печени и гепатоциты приспосабливаются к переработке больших количеств билирубина.

Желтуха новорожденных. Факторы

Образование билирубина

• большое количество эритроцитов с пониженной жизнеспособностью
• неэффективный эритропоэз
• усиленное внутрипечёночное кровообращение

Транспорт

• низкое содержание альбумина у недоношенных
• низкое связывание альбумина и билирубина из-за гипоксии и ацидоза

Поглощение

• уменьшенное количество лигандина в печени
• конкуренция с органическими анионами за лигандин

Конъюгация

• низкая активность ферментов (УДФ-глюкуронилтрансфераза)

Секреция

• незрелость механизма секреции в желчные протоки

Удаление

• сниженная бактериальная деградация в кишечнике – мало флоры.

Из-за указанных механизмов клинически к 3 дню нарастает гипербилирубинемия, а за счёт адаптации ферментных систем, заселения микрофлорой кишечника, активации пищеварения, и соответственно секреции желчи в печени, снижения гипоксии и ацидоза механизм обмена билирубина налаживается и уровень билирубина в крови к 5 – 7 дню падает.

Что ещё?

В гепатоците к молекуле непрямого билирубина присоединяется 2 молекулы глюкуроновой кислоты, и он превращается в водорастворимое соединение (диглюкуронид), которое может быть выведено печенью. Известно, что в организме много ароматических и алифатических веществ, подобно билирубину, соединяются с глюкуроновой кислотой. Это условие для конкуренции за глюкуроновую кислоту. Что это за вещества?

Эндогенные

• Адреналин
• Эстрогены
• Серотонин
• Стероиды
• Тироксин

Экзогенные

• Барбитураты
• Салицилаты
• Ментол
• Сульфаниламиды
• Левомицетин
• Тетрациклин
• Витамин К

Факторы, предотвращающие желтуху

• Минимизация приёма лекарств матерью
• Минимизация приёма ксенобиотиков матерью с пищей
• Психогигиена матери (отсутствие стрессов)
• Профилактика инфекционных болезней матери
• Естественные спокойные роды (не Кесарево сечение)
• Грудное вскармливание
• Телесный контакт матери и ребёнка

Решение найдётся!

Врач-остеопат Арсений Гуричев