Лимфатическая система головного мозга, и её роль в неврологических заболеваниях 2

Advancements in Brain Lymphatic System and Its Involvement in Neurological Diseases. Dipak Bari, Ushasi Das, Ganesh Shevalkar, Rakhee Kapadia, Vikas Singhai, and Chandrakantsing Pardeshi. Из книги Advanced Targeting of the Lymphatic System 2024th Edition by Namdev Dhas, Jayvadan K. Patel, Yashwant V. Pathak

Перевод под редакцией Гуричева Арсения

Начало статьи здесь

Повреждения и дисфункции глимфатической системы

В центральной нервной системе отсутствует классическая лимфатическая система. Однако это не означает, что мозг лишен лимфатического оттока. Как интерстициальная жидкость, так и цереброспинальная жидкость частично или полностью дренируются в локализованные лимфатические узлы [78]. Нейроиммунология и гомеостаз нейрональной среды мозга зависят от лимфатического дренажа ЦНС [49]. Iliff и соавт. обнаружили, что глимфатическая система представляет собой локализованную в тканях лимфатическую сеть в мозговых оболочках, окружающих ЦНС, которая способствует удалению продуктов метаболизма и иммунному надзору, путем вымывания интерстициальной жидкости из мозга в ликвор.

Эти “отходы” затем выводятся в твёрдую мозговую оболочку для последующего дренажа в шейные лимфатические узлы [30]. Нейроваскулярные, нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания возникают вследствие дефектного механизма очистки “отходов”, зависящего от глиальных клеток ЦНС [79]. Экспрессия водных каналов AQP4 может быть связана с лимфатической дисфункцией, наблюдаемой при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера, инсульт, черепно-мозговая травма и другие повреждения мозга [80].

Менингеальные лимфатические сосуды (MLVs), расположенные дорсально и базально под мозгом, являются потенциальными мишенями при терапии нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний, поскольку они служат путем для транспорта иммунных клеток и макромолекул из ЦНС в шейные лимфатические узлы. Глимфатическая система преимущественно функционирует во время сна, выводя многочисленные метаболические отходы, которые накапливаются во внеклеточном пространстве во время бодрствования (Рис. 2.3).

Рис. 2.3.

Старение представляет собой значительный фактор риска для нейродегенеративных заболеваний с поздним началом, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, которые вызваны патологическим накоплением белков в ЦНС. Менингеальная и мозговая лимфатическая функция значительно нарушаются в процессе старения, что приводит к нарушению дренажа ликвора [81].

При возрастных неврологических заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона, улучшение лимфатического дренажа может способствовать выведению неправильно свернутых белков, потенциально улучшая общее состояние здоровья [83]. Увеличение лимфатического оттока в мозговых оболочках, особенно у пожилых мышей, может подсказать мощный терапевтический подход для лечения различных неврологических расстройств.

Новые методы лечения, улучшающие клиренс макромолекул из ликвора и интерстициальной жидкости и способствующие удалению “клеточного мусора”, такого как β-амилоида и α-синуклеина, могут быть особенно полезны при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, где нарушение лимфатического дренажа является фактором прогрессирования заболевания [84].

Многие неврологические состояния, такие как отёк мозга, инсульт и эпилепсия, связаны с нарушениями обмена жидкостей [85, 86]. Нарушение дренажа ликвора также может быть результатом дальнейших лимфатических изменений, таких как дисфункция клапанов или лимфатический «зипперинг». Недавние исследования выявили переход от “button”-контактов к “zipper”-контактам под влиянием VEGF-A, что ограничивает распространение вирусных частиц в организме [87].

Глимфатическая система играет основополагающую роль в патогенезе ишемического инсульта: начальная стадия характеризуется развитием церебрального отека, тогда как на поздних этапах происходит накопление нейротоксичных метаболитов и когнитивный дефицит. Модификация интрамурального периартериального дренажного пути демонстрирует двунаправленные эффекты: улучшение менингеального лимфатического дренажа уменьшает отек, но может потенцировать воспалительное повреждение [88].

Поддержание гомеостаза глимфатической системы имеет критически важное значение для профилактики неврологических осложнений. Современные исследования подтверждают, что качественный сон и регулярная физическая активность оптимизируют процессы церебрального очищения. Открытие глимфатической системы создает новые возможности для диагностики и прогноза течения заболеваний, ассоциированных с нейротоксичностью [89].

Перспективным направлением является разработка прицельных методов доставки фармакологических препаратов и генной терапии, учитывающих уникальные функциональные характеристики лимфатических дренажных путей и их роль в динамическом взаимодействии между паренхимой мозга и циркуляцией внеклеточных жидкостей.

Лимфатическая система при неврологических расстройствах

Нейродегенеративные заболевания

Хроническое нейровоспаление и избыточная продукция цитокинов ассоциированы с нейродегенеративными заболеваниями ЦНС, включая возрастную макулярную дегенерацию, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, и таупатии [90].

Болезнь Альцгеймера представляет собой наиболее значительную категорию деменции, являясь нейродегенеративным и психологическим расстройством. Основными патологическими маркерами болезни Альцгеймера выступают образование и накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка, которые вызывают персистирующее воспаление и нейродегенерацию [91]. Исследования Da Mesquita и соавт. продемонстрировали, что менингеальная лимфатическая дисфункция является способствующим фактором прогрессирования болезни Альцгеймера и ассоциирована с отложением β-амилоида [22].

Болезнь Паркинсона, подобно болезни Альцгеймера, относится к протеинопатиям. Её характерной особенностью является накопление патологически свернутого α-синуклеина. Согласно исследованиям Lashuel и соавт., данный белок функционирует как внутриклеточный компонент, локализованный в пресинаптических терминалях. Ген α-синуклеина относится к наиболее часто мутирующим патогенным генам при семейных формах болезни Паркинсона. Конечная дегенерация дофаминергических нейронов, преимущественно в черной субстанции мозга, а также в других областях мозга, обусловлена агрегацией неправильно свёрнутого белка α-синуклеина в тельцах Леви [92].

Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой тяжёлое неврологическое расстройство, характеризующееся повреждением двигательных нейронов головного и спинного мозга. Потеря двигательных нейронов приводит к респираторным нарушениям, что обычно вызывает летальный исход в течение 2-5 лет после постановки диагноза [94]. Важной патогенетической особенностью БАС является нейровоспаление. Кроме того, в ЦНС пациентов с БАС в зонах повреждения двигательных нейронов обнаружена инфильтрация иммунных клеток, включая макрофаги и Т-клетки. Клинические исследования показывают, что периферическое воспаление, включающее наличие аномальных Т-клеток, хемокинов, цитокинов и других воспалительных маркеров, связано с БАС [95].

Болезнь Хантингтона — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу [96]. Оно характеризуется когнитивными нарушениями, поведенческими расстройствами и аномальной моторной функцией. Патология обусловлена экспансией Цистеин — Аденин — Гуанин тринуклеотидных повторов в экзоне гена, расположенного на 4-й хромосоме человека. Аномальный белок хантингтин инициирует каскад патологических процессов, включающих синаптическую дисфункцию, нарушение аксонального транспорта и митохондриальную дисфункцию, что в конечном итоге приводит к нейрональной дисфункции и гибели нейронов [97].

Нейрососудистые заболевания

Нейрососудистые патологии, вызывающие инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, инвалидизацию и смерть, включают церебральные аневризмы, артерио-венозные мальформации, поражения сонных артерий, включая атеросклероз. Эти состояния оказывают существенное негативное влияние на здоровье населения и экономическое благополучие [98]. Гемато-энцефалический барьер, являющийся компонентом нейрососудистой системы, защищает целостность нейрососудистой системы, обеспечивая постоянную коммуникацию между нейронами и не-нейрональными клетками, такими как эндотелиальные клетки, перициты, глиальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов [99].

ЦНС была оценена как «иммунологически привилегированный орган» благодаря способности иммунных клеток, цитокинов, антигенов и антител ЦНС-происхождения дренироваться из паренхимы мозга в глубокие шейные лимфатические узлы вдоль периваскулярных пространств и менингеальных сосудов. Многочисленные доказательства получены из исследований опухолей мозга и нейродегенеративных заболеваний, изменения глимфатической и менингеальной лимфатической функции являются важными факторами нейровоспаления [100].

Нейрососудистая единица предоставила возможность для значительных дискуссий, сосредоточенных на мозге и его сосудистой сети, как в здоровом состоянии, так и при патологии, что обусловило необходимость рассмотрения нейродегенеративных и цереброваскулярных состояний в рамках единого механистического подхода. Двумя основными причинами инвалидизации взрослых являются нейрососудистые заболевания и инсульт. Эти цереброваскулярные нарушения включают ишемический инсульт, вызванный сужением артерий, и геморрагический инсульт, как результат разрыва церебральных аневризм, спровоцированных слабостью артериальной стенки.

Дополнительно, субарахноидальное кровоизлияние, вызванное разрывом церебральной аневризмы, может сопровождаться такими осложнениями, как кровотечение, гидроцефалия и отсроченная церебральная ишемия, связанная с микротромбозом. При нейрососудистых нарушениях и некоторых типах инсультов после острых черепно-мозговых травм церебральные лимфатические дренажные пути могут быть нарушены. Более того, нарушение работы лимфатической системы мозга может привести к дополнительным осложнениям, и ухудшить прогноз для пациентов, перенесших инсульт [101]. VEGF-C (фактор роста эндотелия сосудов-C) является ключевым регулятором лимфангиогенеза, что существенно для поддержания гомеостаза центральной нервной системы [102].

Нейровоспалительные заболевания

Нейровоспаление представляет собой воспалительный ответ в головном или спинном мозге. Данный воспалительный процесс опосредуется синтезом цитокинов, хемокинов, активных форм кислорода и вторичных мессенджеров. Эндотелиальные клетки, периферически производные иммунные клетки и резидентные глиальные клетки ЦНС (микроглия и астроциты) вносят вклад в продукцию этих медиаторов. Эти нейровоспалительные реакции оказывают иммунологические, физиологические, биохимические и психологические эффекты. Более того, степень нейровоспаления определяется контекстом, продолжительностью и прогрессированием первоначальной стимуляции или повреждения [103].

Адаптивная иммунная система влияет на нейровоспаление, поскольку Т-клетки инициируют иммунные ответы через антиген-презентирующие клетки, в отличие от нормальных клеток паренхимы мозга, которые не могут захватывать антиген, покидать ЦНС и инициировать иммунные ответы.

Рассеянный склероз является хроническим нейровоспалительным заболеванием, вызывающим неврологические, когнитивные и физические нарушения. Патогенез является многофакторным, включая генетические факторы и факторы окружающей среды, такие как дефицит витаминов, контакт с патогенами и курение. Интерлейкины (ILs), группа цитокинов, играют критическую роль в запуске и модуляции иммунных ответов, приводя к нейротоксичности и нейрональной дегенерации [104].

Аутоиммунный энцефалит — состояние, вызывающее воспаление и повреждение ткани мозга, что приводит к неврологическим симптомам. Ауто-антитела повреждают здоровые клетки мозга и приводят к нарушениям его функционирования. В последнее время были обнаружены новые ауто-антитела, что улучшило диагностику и лечение аутоиммунного энцефалита. Среди симптомов отмечаются амнезия, судороги, изменения личности, вегетативная дисфункция и нарушения двигательной функции. Ранняя диагностика является условием успешного лечения [105, 106].

Черепно-мозговая травма

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) может быть вызвана различными физическими воздействиями, такими как удары по голове, полученные во время занятий любительскими или профессиональными контактными видами спорта, травмы головы и шеи при падениях, автомобильных авариях или бытовом насилии, а также ударными волнами от взрывов, полученными военнослужащими. Фаза вторичного повреждения включает различные частично перекрывающиеся патофизиологические процессы, включая метаболические, аксональные, сосудистые и воспалительные изменения, в зависимости от типа и тяжести первоначальной ЧМТ.

Черепно-мозговая травма представляет собой сложную медицинскую проблему. Процесс повреждения после удара по голове состоит из двух основных фаз: первичной фазы и вторичной фазы [109]. Первичное повреждение является непосредственным и прямым результатом физических сил, включая деформацию аксонов и кровеносных сосудов, а также повреждение клеточных мембран. Вторичное повреждение представляет собой попытку организма контролировать и корректировать эти эффекты, а также восстановить структурную и функциональную целостность [110].

Исследование Bolte и соавт. выявило снижение функции менингеального лимфатического дренажа после ЧМТ и сохраняющуюся дисфункцию в течение 1 месяца после травмы. Исследование также показало, что лимфангиогенез возвращается к характеристикам, предшествующим травме, в течение месяца, что потенциально объясняет восстановление надлежащего дренажа. Исследование также выявило причинно-следственную связь между ЧМТ и усугублением когнитивной дисфункции [111].

Опухоли головного мозга

Пациенты с опухолями головного мозга продолжают сталкиваться с неблагоприятным прогнозом и трудностями в лечении, причем данная патология является десятой по частоте причиной смерти среди всех онкологических пациентов в мире. Гемато-энцефалический барьер, который препятствует проникновению лекарственных средств в мозг, и трудности хирургического удаления опухолей из-за их расположения в ЦНС без ухудшения качества жизни выживших пациентов являются одними из факторов, делающих терапию опухолей головного мозга неэффективной [112].

Необходимы дополнительные исследования для понимания иммунных механизмов при опухолях мозга, поскольку ответ на иммунотерапию относительно ограничен, а выживаемость остается низкой. Отток внутриопухолевой жидкости, макромолекул (антигенов), метастазирование и иммунологические процессы зависят от опухоле-ассоциированных лимфатических структур [114]. Лимфатическая дренажная система может предложить путь или стратегию для доставки лекарственных средств, нацеленных на глиомы и другие неврологические расстройства.

Одним из наиболее точных и значимых предикторов выживаемости пациентов является метастазирование опухолевых клеток из первоначальной опухоли в ЦНС в другие органы. Несмотря на полную резекцию первоначальной опухоли, пациенты с меланомой, метастазировавшей в лимфатические узлы, чаще испытывают рецидив заболевания. Лимфатические сосуды могут обеспечивать благоприятную среду для роста опухоли [115, 116].

Недавние исследования показывают, что менингеальные лимфатические сосуды регулируют дренаж и иммунный ответ опухолей головного мозга, способствуя транспорту антигенов, дендритных клеток и Т-клеток в глубокие шейные лимфатические узлы. Воздействие на фактор роста эндотелия может увеличить лимфангиогенез в мозговых оболочках, способствуя миграции CD8+ Т-клеток в место опухоли и повышая выживаемость в исследовательской модели глиобластомы у мышей. Комбинация такого лечения с иммунотерапией может эффективно снижать рост опухоли и усиливать иммунный ответ против опухолей головного мозга.

ВИЧ-ассоциированные расстройства

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — это вирус, поражающий более 40 миллионов человек во всем мире, остающийся серьезной проблемой здравоохранения. Наиболее известный своими разрушительными эффектами на иммунную систему, он также может вызывать несколько неврологических заболеваний, известных как ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство [118]. Согласно критериям Фраскати, существует три подтипа ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства [119]:

Асимптомное нейрокогнитивное нарушение (ANI) — нарушение двух или более когнитивных функций без функционального ухудшения
Лёгкое нейрокогнитивное расстройство (MND) — сочетание незначительной дисфункции с когнитивным ухудшением
ВИЧ-ассоциированная деменция (HAD) — расстройство характеризующееся тяжёлыми когнитивными и функциональными нарушениями.

Нейрокогнитивные нарушения у ВИЧ-инфицированных людей могут быть вызваны эмоциональными и поведенческими проблемами, такими как тревожность, нарушения сна, мания, депрессия и психозы, которые возникают вследствие ко-инфекций, цереброваскулярных заболеваний, недостаточности питания, злоупотребления психоактивными веществами и лекарственно-ассоциированные расстройства.

ВИЧ проникает в мозг через механизм «Троянского коня», включающий мигрирующие моноциты и лимфоциты, которые пересекают гемато-энцефалический барьер. Эти моноциты могут становиться периваскулярными макрофагами, реплицируя ВИЧ и экспрессируя нейротоксические молекулы. Активированные астроциты могут увеличивать проницаемость ГЭБ, приводя к повышенному нейрональному повреждению и клиническим неврологическим и когнитивным заболеваниям [Letendre S. Central nervous system complications in HIV disease: HIV-associated neurocog- nitive disorder. Top Antivir Med. 2011;19(4):137–42].

Основные когнитивные проблемы, с которыми сталкиваются люди с лёгкими когнитивными нарушениями, включают изменения рабочей памяти и внимания, скорости обработки информации, трудности с вербальной скоростью и исполнительными функциями, включая планирование, организацию и решение проблем. Слабость в ногах, тремор и неустойчивая походка являются примерами моторных симптомов, которые встречаются менее часто.

Однако ВИЧ-ассоциированная деменция часто характеризуется развивающейся подкорковой деменцией со значительной потерей памяти и снижением исполнительных функций. Афазия, агнозия и апраксия — другие симптомы более глубоких стадий, типичные для корковых деменций, таких как болезнь Альцгеймера.

В дополнение к эмоциональным и поведенческим проблемам, таким как депрессия, тревога, нарушения сна, мания и психозы, опосредованное ВИЧ повреждение мозга может также вызывать другие нейро-поведенческие проблемы. ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные проблемы представляют две проблемы в дифференциальной диагностике: прежде чем приписывать неврологическое нарушения самому ВИЧ, важно: 1 — исключить любые заболевания, которые могут вызывать нейрокогнитивные нарушения, независимо от их связи с ВИЧ;

2 — оценить степень, в которой специфические сопутствующие заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, могут способствовать развитию нарушений.

Заключение

Почти все нейродегенеративные расстройства характеризуются избыточным накоплением продуктов метаболизма клеток, среди которых неправильно свернутые белки являются наиболее трудными для утилизации мозгом. Лимфатическая система мозга, также называемая глимфатической (глиально-лимфатической) системой из-за зависимости от глиальных клеток. Физиологически она является аналогом обычной лимфатической системы и помогает в поддержании иммунного надзора.

Данная глава представляет собой современный обзор всех аспектов, связанных с глимфатической системой, включая глимфатический путь и компоненты глимфатической системы. Кроме того, в главе обсуждаются нарушения в глимфатических системах и возможные мишени для лечения основных неврологических расстройств, таких как нейрососудистые и нейровоспалительныые заболевания, черепно-мозговая травма, опухоли мозга и ВИЧ-ассоциированные неврологические расстройства.

Мозг, как и другие органы, использует как локальные, так и глобальные механизмы очистки интерстициальных “отходов”, что может предложить идеи в патофизиологии и профилактике нейродегенеративных и других подобных заболеваний центральной нервной системы.